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有这样一种有数病，患者的面部会泛起红褐色或与皮肤同色的小突起，以鼻子为中心，向鼻翼双方以蝴蝶形状长出，并对称散布在面部，就像是在脸上画出了一个蝴蝶结的图案。这种病有一个漂亮的名字——蝴蝶结症，在医学上又称结节性硬化症。今年5月15日，是第11个“全球结节性硬化症关爱日”。该纪念日于2012年由美国结节性硬化症同盟（Tuberous Sclerosis Alliance）和天下各地的结节性硬化症患者组织、基金会、医生和研究职员等提倡，以此呼吁全天下的人们携手配合关注结节性硬化症患者群体。 蝴蝶结形状 那么什么是结节性硬化症呢？ 结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex, TSC）是由TSC1基因和TSC2基因突变引起的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。结节性硬化症可以导致细胞增殖和分解失控，险些累及所有器官和系统，导致皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官爆发良性错构瘤，主要体现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状[1-2]。 结节性硬化症患者部分症状体现[3] 发病机制 TSC的主要分子机制是肿瘤抑制基因TSC2失活突变，少数患者有TSC1失活突变。通常，TSC2基因突变患者的病情比TSC1基因突变患者重，基因突变的临床外显率险些抵达100％。部分患者检测不到TSC1或TSC2的突变。心理状态下，TSC肿瘤抑制基因TSC1和TSC2的卵白质复合体抑制哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mammalian target of rapamycin, mTOR），mTOR是一种丝/苏氨酸卵白激酶。当TSC1或TSC2基因失活后，太过活化的mTOR增进细胞新陈代谢、细胞异常增生，导致TSC的爆发。 TSC是伴有癫痫和自闭症的最常见遗传病�？杀⒃谒腥酥趾兔褡�，男性和女性的发病率无差别，每6000-10000名新生儿中有1名患有TSC。约2/3的TSC患者没有家族史，1/3患者的怙恃之一也罹患TSC。若是怙恃之一诊断为TSC，其子女患病概率是50％[4]。 结节性硬化症发病机制[5] TSC1基因的位点在9号染色体长臂3区4带（9q34），TSC2基因位点在16号染色体短臂1区3带（16p13）。TSC1基因包括23个外显子，其转录产品为8.6kb的mRNA。将TSC1卵白称为错构瘤卵白（hamartin），该卵白由1164个氨基酸组成，相对分子量为130kD。TSC2基因包括41个外显子，总长度为44kb，TSC2基因的表达产品称为马铃薯卵白（tuberin），该卵白相对分子质量为198kD，含有1807个氨基酸。 Hamartin卵白和Tuberin卵白在高尔基体上形成异二聚体（heterodimer），即Tuberin-Hamartin复合物并配合施展功效，该复合物具有GTP激活卵白（GAP）作用，在PI3K/AKT信号转导通路和Ras/有丝破碎原激活卵白激酶（MAPK）信号转导通路调控下，负向调理下游Rheb卵白，抑制mTOR卵白介导的信号转导，对细胞代谢、增殖和细胞骨架运动施展主要调理作用，并有抗肿瘤作用。 TSC基因突变导致mTOR信号转导通路异常激活，mTORC1卵白活性增强，增进下游S6K1卵白和4E-BP卵白磷酸化，并负反响抑制上游AKT卵白激活，同时，TSC卵白功效缺失亦抑制mTORC2卵白介导的AKT卵白激活，二者配相助用导致卵白合成和细胞增殖增添，从而泛起错构瘤等病理改变。TSC卵白功效障碍对神经元生长和迁徙、轴突形成、突触可塑性具有显著影响，可以造成响应神经系统症状；别的，mTOR信号转导通路亦与肥胖、2型糖尿病、神经退行性变和朽迈等的爆发与生长有关[2]。 TSC卵白与mTOR相关信号转导通路示意图[2] 临床体现 TSC常体现为多系统受累，其爆发生长有一定的阶段性。在胎儿/新生儿期可以泛起心脏横纹肌瘤，大部分可自觉消退；出生后数月就可泛起癫痫症状和皮肤症状；随着年岁的增大，泛起肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变；成年女性肺部容易泛起肺部LAM（肺部淋巴管肌瘤�。�。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。皮肤病变包括出生后可见的白斑，逐渐生长的面部血管纤维瘤、鲨革斑、甲周纤维瘤及前额斑块等；高达90％的TSC患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；约50％患者病变累及视网膜，但很少影响视力；约35％女性患者肺部泛起LAM；其他如肝脏、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一样平常症状较轻。 由于TSC患者的症状泛起在多个学科，常在多个学科就诊，需要提高诊断意识，使患者阻止误诊和漏诊；同时，多学科的相助对TSC患者的治理是很是主要的，TSC的焦点受累器官包括神经系统、皮肤、肾脏和肺脏。 结节性硬化症临床体现[5] 辅助检查 1.影像学检查TSC累及全身多个器官。特征性的影像体现包括：脑室管膜下结节（subependymal nodules, SEN）和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma, SEGA），脑皮层发育不良，心脏横纹肌瘤，肺淋巴管肌瘤病，肾血管平滑肌脂肪瘤等。 19岁女性结节性硬化症患者的头颅CT+MRI平扫影像[6] 患者临床体现为癫痫及精神发育异常，右面部色素沉积斑、四肢及躯干多发色素脱失斑、双侧峡部皮脂腺瘤，胸椎多发斑片状致密影。A-C：头颅CT+MRI平扫示双侧室管膜下及皮层下多发结节样钙化灶；D：T2FLAIR示大脑半球皮层及皮层下多发异常高信号影。 19岁男性结节性硬化症患者的CT影像[6] 患者有癫痫并发育缓慢，9年前有双侧侧脑室室管膜瘤切除史。A-D：双侧室管膜下多发结节样钙化灶，右侧侧脑室内软组织结节；E：肝内错构瘤；F：双肾重大错构瘤；G：椎体及双侧髂骨多发骨质硬化。 2.基因检查TSC1/TSC2基因剖析有助于明确诊断。 对错义突变的生物信息学剖析[7] A：TSC2，c.410A>G突变位点爆发在守旧区（红色箭头）； B：PolyPhen-2软件展望此突变为极可能致病，相关展望分值为0.987． 赛业生物基因治疗一站式解决计划 近年来全球多款基因治疗药物相继获批上市，尚有多种针对差别顺应症的基因治疗药物正处于临床研究阶段，基因治疗已然为众多亟待拯救的患者带来新的治疗希望！ 赛业生物基因治疗一站式解决计划可为从事基因治疗的研究者提供更高效的基因功效剖析与基因治疗一站式整体解决计划，包括靶点筛选与功效研究，动物模子构建和病毒载体如AAV、LV、ADV等设计与包装，以及表型剖析等全流程效劳。
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参考文献及引用图片泉源：
[1]https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=114
[2]邓劼,王旭.结节性硬化症遗传学研究及诊断与治疗希望[J].中国现代神经疾病杂志,2018,18(06):385-390.
[3]https://www.sohu.com/a/545473406_100023056
[4]陈诗琪,肖新兰.结节性硬化症基因表型与其临床体现、影像学特征相关性研究[J].临床放射学杂志,2021,40(11):2210-2214.DOI:10.13437/j.cnki.jcr.2021.11.035.
[5]https://zhuanlan.zhihu.com/p/482638235
[6]刘朵朵,仲津漫,李晓会,杨全新.结节性硬化症的临床特征及影像学诊断[J].西安交通大学学报(医学版),2021,42(03):433-437.
[7]黄昌艳.结节性硬化症TSC1/TSC2基因突变的高通量测序快速诊断[J].细胞与分子免疫学杂志,2016,32(01):92-95.DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.007631.
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