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肺癌是全球癌症致死的首位缘故原由，而小细胞肺癌约占肺癌总数的15%，是所有肺癌亚型中恶性水平最高、预后最差的亚型，其5年生涯率仅为5%。与非小细胞肺癌形成鲜明比照，小细胞肺癌的治疗手段简单，患者总生涯率止步不前。分子表征与组学研究的缺乏极大限制了小细胞肺癌的基础和临床希望，迄今为止，仅有少量针对小细胞肺癌临床样本的基因组研究被报道，又由于小细胞肺癌普遍保存TP53和RB1的失活突变，缺乏驱动突变，使得难以通过基因突变信息获得有用靶点和分子分型。而卵白质作为生命功效的执行者，是95%以上药物的作用靶点，现在尚缺乏从卵白质组层面临小细胞肺癌举行系统研究，因此，周全系统地表征小细胞肺癌的卵白质组学图谱，有利于深入明确小细胞肺癌的病理机制，关于实现更精准的小细胞肺癌分子分型和个性化治疗具有主要意义。 　　

该研究对小细胞肺癌患者的肿瘤组织和配对癌旁组织样本举行了卵白基因组学（proteogenomics）剖析，通过整合基因组、转录组、卵白质组、磷酸化卵白质组等多维组学数据，系统展现了小细胞肺癌的分子特征，提出新的分子分型及其针对性的个体化治疗战略，为深入明确小细胞肺癌的发病机制和改善临床治疗战略涤讪了坚实的基础。 　　

研究职员通过对卵白质组学数据举行监视剖析筛选预后相关生物标记物，发明HMGB3的高表达与患者不良预后亲近相关，并通过免疫组化实验在自力行列临床样本中得以验证。生物学实验批注，HMGB3可通过转录调控细胞毗连 (cell-junction) 相关基因表达增进小细胞肺癌的细胞迁徙。 　　

其次，研究职员系统剖析了小细胞肺癌的免疫微情形特征，发明ZFHX3突变与免疫细胞浸润水平升高亲近相关。更主要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制剂团结化疗的小细胞肺癌临床试验患者肿瘤样本中，研究职员证实了ZFHX3突变患者泛起更好的治疗响应，提醒ZFHX3突变或可作为小细胞肺癌免疫治疗受益的生物标记物。 　　

最后，研究职员使用多组学数据基于非负矩阵剖析算法将小细胞肺癌分为四个亚型（nmf1-4），系统表征了各亚型奇异的分子特征并提出潜在治疗战略。其中，nmf1为经典亚型，体现为增殖快、E2F活性高、复制压力高，提醒可能受益于基于顺铂+依托泊苷的一线化疗计划；nmf2亚型肿瘤体现出显著升高的DLL3表达，提醒可能受益于靶向DLL3的治疗计划；nmf3亚型肿瘤在磷酸化卵白质组层面体现出受体酪氨酸激酶（RTK）通路的显著激活，提醒可能受益于靶向RTK的治疗计划；nmf4亚型患者体现出特异性升高的MYC表达及MYC通路激活，提醒可能受益于极光激酶（AURK）抑制剂。研究职员还建设了大规模的小细胞肺癌人源肿瘤异种移植（PDX）模子和细胞系移植瘤（CDX）模子，并对其举行基因组学和卵白质组学整合剖析，在举行类似分子分型的基础上验证了基于临床样天职子分型的针对性治疗战略。

图：小细胞肺癌卵白基因组学剖析 　　

该研究是国际上首次大规模对小细胞肺癌临床行列开展卵白质组和磷酸化卵白质组表征，这些研究效果为小细胞肺癌的病理机制剖析、预后检测、分子分型及个性化治疗提供了理论依据，同时爆发的高质量大数据将为广巨细细胞肺癌的基础与临床研究者提供支持，推动小细胞肺癌研究领域的生长。 　　

近年来，周虎课题组通过开展相助，接纳以卵白质组学为焦点的多组学手艺，在临床肿瘤卵白质组学研究等方面取得了一系列科研效果（Cell，2019；Cancer Cell，2022； National Science Review, 2023），为肿瘤的爆发生长机制和潜在精准化靶向治疗计划提供了理论基础，为相关的基础与临床研究提供了主要支持。 　　

张鹏教授、周虎研究员、季红斌研究员和高峻明研究员为该论文配合通讯作者。同济大学隶属上海市肺科医院/上海药物所刘倩博士、上海市肺科医院章靖博士、中国科学院分子细胞科学卓越立异中心郭晨晨博士、博士研究生王梦成、同济大学生命科学与手艺学院王晨飞教授为该论文配合第一作者。该事情获得了同济大学博士研究生孙良栋、严以律，上海市肺科医院张乐乐副研究员、美国国立癌症研究院Henry Rodriguez博士、Ana I. Robles博士、华盛顿大学丁丽教授、美国贝勒医学院章冰教授、约翰斯-霍普金斯大学张会教授、耶鲁大学刘延盛教授的鼎力大举支持。该研究也是依托于上海药物所公共手艺中心的重大科研产出。研究获得了国家自然科学基金委优异青年科学基金项目、重大项目、科技部国家重点研发妄想、上海市优异学术带动人项目、上海市市级科技重大专项、博士后科学基金等项目的资助。 　　

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01335-1

参考文献 1. Rudin CM, et al. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3. 2. George J, et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer. Nature. 2015;524(7563):47-53. 3. Gao Q, et al. Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Cell. 2019;179(2):561-577.e22. 4. Dong L, et al. Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer Cell. 2022;40(1):70-87.e15. 5. Zhu H, et al. Proteomics of adjacent-to-tumor samples uncovers clinically relevant biological events in hepatocellular carcinoma. Natl Sci Rev. 2023;10(8):nwad167. （供稿部分：周虎课题组；供稿人：刘倩）