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不知道各人有没有发明，大大都古板节日，都绕不开吃，更别提长达7天的春节！每到春节，各人天天不是正在吃，就是在去吃的路上，小编是被安排得显着确白，虽然都说"每逢佳节胖三斤"，但这话要是放到春节“尚有只胖三斤这种好事？”而过了春节，怎样减去一身肥膘都能迅速蹿升为热门话题。今天，小编就和各人聊聊肥胖。
肥胖在中国已成为重至公共卫生问题。中国超重与肥胖的发病率和增添速率均居天下首位，现已成为天下上超重和肥胖人数最多的国家。凭证《中国住民营养与慢性病状态报告（2020年）》最新数据，现在中国的成人中已经有凌驾1/2的人超重或肥胖，成年住民（≥18岁）超重率为34.3%、肥胖率为16.4%。这是首次中国成人超重和肥胖患病率>50%，预计到2030年，中国成人超重及肥胖患病率将抵达61%[1]。
图1.中国肥胖人群概况
超重和肥胖的界说是可损害康健的异� ；蚬恐纠刍�。临床上，常用身体质量指数（BMI，Body Mass Index ）来评估肥胖与否。BMI（kg/m2）=体重（kg）/身高（m2），现在关于肥胖的诊断标准因地区、种族、差别学会等标准仍不统一。WHO诊断标准：BMI 18.5~25.0 kg/m2为正常体质量，25.0~29.9 kg/m2为超重，≥30 kg/m2为肥胖。中国肥胖事情组和中国糖尿病学会将BMI<18.5 kg/m2界说为体质量过低，BMI 18.5~23.9 kg/m2界说为正常体质量，BMI 24.0~27.9 kg/m2界说为超重，BMI>28.0 kg/m2界说为肥胖[2]。
图2.肥胖的常见缘故原由(图片来自网络)
肥胖和超重的基础缘故原由是摄入卡路里与消耗卡路里之间的不平衡。随着生涯条件的前进和都会化的生长，一方面人们越来越容易接触到种种美食，另一方面体力劳动和运动的比例却在飞速降低，这些都导致国人越来越胖。若是肥胖仅仅只是多长几斤肥膘那并没什么好担心的，可是研究批注肥胖与众多疾病亲近相关，如：心血管疾�。ㄖ饕切脑嗖『椭蟹纾�，糖尿病，肌肉骨骼疾�。ㄌ厥馐枪鞘嗯ρ住嗯Φ囊恢指叨戎虏型诵行约膊。�，某些癌症（子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、结直肠癌等），除此之外，肥胖还可能带来一系列严重的心理问题[2]。
重大的肥胖人群叠加人们对美无止境的追求，让肥胖成了一个耐久不衰的研究热门。前文讲过肥胖与体内脂肪群集过多或漫衍异常相关，而异常漫衍的脂肪组织会渗透差别的脂肪因子，包括瘦素、对抗素、脂联素和IL-6等[5,6]。凭证心理情形，脂肪组织释放脂肪因子选择性地影响组织器官的功效及全身代谢，如调理食欲、激素和酶活性等。例如，随着肥胖的生长，脂肪细胞体积一直变大，并泛起代谢异常，渗透的脂肪因子由抗炎因子转变为大宗促炎因子。脂肪因子很可能成为减重和代谢治疗的新靶点。
图3.脂肪组织代谢异常
脂肪组织可以凭证结构和功效分为白色脂肪（WAT）、典范的棕色脂肪（BAT）和介于二者中心的米色脂肪（Beige/Brite）。白色脂肪主要以三酰甘油的形式贮存过剩的能量，与胰岛素对抗、代谢综合征以及T2DM等代谢疾病相关 ；而典范棕色脂肪则主司产热和葡萄糖代谢 ；米色脂肪细胞则是二者的中心转换型，既可像棕色脂肪消耗能量，亦可嵌入白色脂肪组织。现有研究显示，棕色脂肪可通过肠-BAT-脑轴爆发饮食诱导的产热效应并抑制高热量进食行为，别的，低温刺激可增进棕色脂肪的葡萄糖摄取率� ；诖�，棕色脂肪被学界以为是未来减重疗法的切入点[7]。
图4.棕色脂肪诱导的产热并抑制进食
为了助力脂肪组织相关的基础研究，南模生物在小鼠脂肪组织特定marker基因中敲入Cre重组酶元件，构建了多种Cre工具鼠。详细模子信息见下表：
南模编号 | 品系简称 | 表达位置 | 品系状态 |
NM-KI-190105 | Ucp1-Cre | 棕色脂肪细胞 | 活体 |
NM-KI-190102 | Ucp1-CreERT2 | 棕色脂肪细胞 | 胚胎冻存 |
NM-KI-200060 | Fabp4-2A-DreERT2 | 脂肪细胞 | 活体 |
NM-KI-190034 | Plin1-2A-DreERT2 | 棕色脂肪细胞 | 胚胎冻存 |
NM-KI-200026 | Gja1-2A-DreERT2 | 脂肪细胞 | 活体 |
肥胖的人群快速增添，我们迫切的需要越发清静有用的治疗要领。合适的动物模子不但可以缩短基础研究的时间，也可以加速减肥药物从实验室研究光临床应用的程序。当使用动物模子举行肥胖研究时，保存种种滋扰因素，如遗传配景、饮食、性别等，我们需要凭证自己的实验设计选择合适的模子。下面小编将对肥胖研究中常用的小鼠、大鼠模子举行详细先容[4]。
图5.模子影响因素
1.食物诱导模子
饮食诱导的动物肥胖模子与人类肥胖相似，并且能较好反应人体肥胖的发病机制，好比体重的缓慢增添和继发的胰岛素对抗。可是模子建设耗时较长，本钱较高，实验效果受品系、性别、年岁、饮食、表观遗传等因素影响较大。
品系：近交系的遗传差别影响其对饮食诱导的肥胖和糖尿病的易感性。C57BL/6J常用于饮食诱导肥胖（diet-induced obesity，DIO）模子，由于它易于生长为严重肥胖、脂肪积累、葡萄糖耐受不良和中度胰岛素对抗。而其他近交系如SWR/J和 A/J小鼠关于DIO及相关并发症敏感性低，使其成为研究人类肥胖对抗的理想模子。但关于药物抗糖尿病药效研究，DIO C57BL/6J小鼠模子并不是理想的选择，由于该品系很少生长成高血糖症或胰岛萎缩，而C57BL/6N品系小鼠经由3周高脂饮食即可泛起肝脂肪变性、高血糖症和高胰岛素血症。DIO的大鼠品系之间也保存差别，常用大鼠为远交品系，如Sprague Dawley、Wistar、LongEvans等。
图6.C57BL/6J小鼠
性别：雄性小鼠更容易爆发DIO，并且比雌性小鼠希望更快且水平更大。饮食诱导的胰岛素对抗性别差别显著，好比肥胖水平相近，4个月雄性Zucker Diabetic Fatty (ZDF)大鼠会泛起严重的高血糖症和低胰岛素血症，而雌性ZDF大鼠则终其一生坚持正常的血糖水平和胰岛素水平。现在，临床前研究普遍使用雄性巨细鼠，雌性啮齿动物备受萧条，由于雌性发情会引起无法预料的实验转变。别的，雄性常具有更显着的疾病表型。显然，这导致了许多前期效果在临床上缺乏转化价值，尤其是在女性肥胖治疗上。
年岁：年岁是影响肥胖研究的另一个主要因素。常用于代谢研究的C57BL/6J小鼠体重随着年岁增添而增添，在9个月时抵达岑岭，晚年C57BL/6J小鼠（22月龄）与3月龄小鼠相比肌肉体重镌汰而脂肪重增添。另一个主要因素是饮食干预最先时鼠的年岁，若小鼠年岁较�。�<8周，履历值）时最先喂养HFD，则随后的肥胖和肥胖症表型并不会特殊显着。
饮食：稍微的饮食差别就可以极大地影响代谢参数和实验效果。例如，大鼠膳食中动物源脂肪（如猪油）对肥胖和胰岛素对抗的影响比植物脂肪更为显著。纵然细微差别，如不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比例以及饮食形态（液体与固体）的改变，都会导致差别的DIO效果。别的，必需思量食物颗粒的质地和硬度，研究批注以粉状低脂饮食喂养的小鼠会自觉爆发多余脂肪 ；同时，也需要包管营养因素在每个生产批次中可重复性。若是研究目的是评估特定饮食因素的影响，研究职员还必需注重选择适当的比照饮食。
图7.常见高脂饲料
目今，人类天天从脂肪中摄取的热量约占30%，远低于诸多DIO研究中啮齿动物摄入量（40%-60%卡路里来自脂肪），而特殊HFD（近80%的卡路里来自脂肪）研究效果的现实价值就更值得嫌疑。别的，大大都实验性肥胖诱导饮食缺乏人类饮食的重大性和多样性，这也导致DIO的实验效果缺乏可信度，有一种更好地模拟临床肥胖人群体现出的享乐性太过食欲替换要领，即在自由饮食中，啮齿类动物可以自由地吃到几种差别的适口高能量“垃圾”食物（除了通俗的食物和水）。因此，和高脂饮食组相比，自由饮食组有助于泛起更显著的体重增添和更严重的糖尿病症状。
2. 单基因突变模子
单基因模子适用于新治疗靶点的后续验证，广为熟知的如ob/ob和db/db小鼠、ZDF大鼠等，这里以ob/ob和db/db小鼠为例简朴先容其特点。这两种小鼠由美国缅因州巴港杰克森实验室的Douglas Coleman发明，前者体现为严重肥胖（obesity，简写为ob），后者体现为严重糖尿�。╠iabetes，简写为db），其命名由此得来。
图8. ob/ob小鼠与联体共生实验
Coleman使用ob/ob小鼠、db/db小鼠和正常小鼠完成了一系列联体共生实验。凭证实验效果，Coleman以为正常小鼠的脂肪组织可爆发一种活性因子，与受体团结后抑制小鼠进食，镌汰脂肪储积。db/db小鼠爆发过量活性因子可是缺乏响应受体，ob/ob小鼠无法爆发涯性因子可是响应受体正常。这个意料完善诠释了实验效果，但Coleman一直未能找到这个因子。直到1994年，Jeffrey Friedman使用定位克隆手艺才发明了小鼠肥胖基因以及人类同源基因，后通过免疫学要领确定了肥胖基因的产品并将其命名为瘦素（leptin），关于ob/ob小鼠和db/db小鼠的争论至此方灰尘落定。
通过靶向基因突变/敲除可研究目的基因的心理功效，可是这种方法保存一定局限性。主要缘故原由在于生物体在发育历程中保存代偿机制，突变或者被敲除基因的功效可由其他基因代偿。好比GLP-1R胚系基因敲除小鼠给予高脂饮食后并未体现为肥胖，并且糖耐量仅轻度受损。若是纯粹看这个效果，GLP-1RA类药物基本上不会带来代谢获益，但现实上GLP-1RA是目今治疗肥胖和T2DM的同类最佳药物。
现在研究者们已经从449个突变系27000只小鼠系统表型筛选中发明了50多个与葡萄糖稳态、代谢或肥胖表型参数相关的基因，如Leptin、ApoE、ApoB、Ucp1等，这些基因的敲除小鼠在研究肥胖上施展着越来越主要的作用，我们可以预期未来用于肥胖症和糖尿病的单基因动物模子数目将急剧增添，南模生物自主构建了多种肥胖相关的基因修饰巨细鼠模子，助力肥胖相关研究，模子信息详见下表：
4.多基因模子
相较于单基因模子，多基因模子能够更好地模拟人类肥胖/糖尿病的发病机制，适用于治疗有用性和清静性的综合评价，好比C57BL6/J小鼠、Sprague-Dawley大鼠。纵然在相同的遗传配景下，多基因模子个体异质性仍较量显着。好比在高脂饮食条件下，只有60%的C57BL6/J小鼠和50%的Sprague-Dawley大鼠体现为肥胖，其余的小鼠/大鼠表型与比照组相似。这种个体异质性与人类差别个体对肥胖差别水平的易感性遥相呼应，思量可能与表观遗传相关。
图9. 常用肥胖研究模子分类
机械性损毁下丘脑腹内侧可导致太过饮食、体重增添和脂肪储积等重大表型，但事实要明确显原始。这种机械性手段不但破损了神经元，也破损了差别脑区之间的神经毗连。现在，研究职员更偏幸接纳针对特定脑区、甚至某一脑区特定细胞的靶向基因编辑手艺。
当今天下，不管是蓬勃国家照旧生长中国家，肥胖的患病率都在快速增添。我们已经身处“肥胖大盛行（obesity epidemic）”时代，肥胖研究正其时。无论您需要饮食诱导的肥胖巨细鼠，照旧需要基因修饰的肥胖模子，都可以随时联系腾博会官网！
参考文献：
[1] 中华医学会内渗透学分会, 中华中医药学会糖尿病分会, 中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会, 等 . 基于临床的肥胖症多学科诊疗共识（2021 年版)[J]. 中华消化外科杂志,2021, 20(11): 1137-1152. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20210829-00422.
[2] https://www.who.int/zh/news-roo?m/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
[3] Nat Rev Dis Primers . 2017 Jun 15;3:17034. doi: 10.1038/nrdp.2017.34. Obesity
[4]Kleinert M, Clemmensen C, Hofmann S M, et al. Animal models of obesity and diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology, 2018, 14(3).
[5]LanN, LuY, ZhangY, et al. FTO - A Common Genetic Basis for Obesity and Cancer[J]. Front Genet, 2020, 11: 559138. DOI: 10.3389/fgene.2020.559138.
[6]ZhangY, ProencaR, MaffeiM, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J]. Nature, 1994, 372(6505): 425-432. DOI: 10.1038/372425a0.
[7]Endpts.com/kallyope-lands-112-million-series-c-to-ride-the-gut-brain-axis-for-another-3-years/.
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