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俗话说眼睛是心灵的窗户，有了它我们才得以捕获天下的优美。眼睛的每个部分关于感知外界的转变都很主要，但对视觉形成最主要的部分是视网膜。1. 视网膜的简介 视网膜是由胚胎时期外胚叶形成的视杯发育而来，视杯外层形成简单的视网膜色素上皮层（retinal pigment epithelium, RPE），视杯内层则分解为视网膜神经感受层（neurosensory retina），二者间由一潜在间隙，临床上视网膜脱离即由此处疏散。 视网膜由外向内共10层： ①视网膜色素上上皮层，由单层色素上皮组成； ②视锥、视杆层，由光感受器细胞的内、外节组成； ③外界膜，为一薄网状膜，由相近的光感受器和Muller细胞的接合处形成； ④外核层，由光感受器细胞核组成； ⑤外丛状层，为松散的网状结构，是视锥、视杆细胞的终球与双极细胞树突及水平细胞突起相毗连的突触部位； ⑥内核层，主要由双极细胞、水平细胞、无长突细胞及Mülller细胞的细胞核组成； ⑦内丛状层，主要是双极细胞、无长突细胞与神经节细胞相互接触形成突触的部位； ⑧神经节细胞层，由神经节 细胞核组成; ⑨神经纤维层，由神经节细胞轴突即神经纤维组成； ⑩内界膜，为介于视网膜和玻璃体间的一层薄膜。 图1 . 视网膜5种主要细胞分层排布的模式图[1] 视觉信息在视网膜内形成视觉神经激动主要以三级神经元转达，即光感受器(视杆和视锥细胞)-双极细胞-神经节细胞。神经节细胞轴突即神经纤维沿视路将信息转达到外侧膝状体（第四级神经元），换元后再传向视中枢形成视觉。 视网膜中的种种神经元都是视觉形成缺一不可的元件，本文将为您详细先容视网膜中主要的五类神经元：光感受器细胞、双极细胞、无长突细胞、水平细胞以及神经节细胞。 2. 视网膜中种种神经元 2.1 光感受器细胞光感受器细胞是视网膜上的第一级神经元，分视杆和视锥细胞两种。哺乳动物视网膜中有两到三种视锥细胞和一种视杆细胞。 视杆细胞感弱光（暗视觉）和无色视觉，在中心凹处缺乏，距中心凹0.13mm处最先泛起并逐渐增多，在5mm只有视杆细胞最多，再向周边逐渐镌汰。 视锥细胞感强光（明视觉）和色觉，约700万个，主要集中在黄斑区。在中心凹处只有视锥细胞，此区神经元的转达又呈单线毗连，故视力很是敏锐；而脱离中心凹后视锥细胞密度显著降低，以是在黄斑区病变时，视力下降显着。 每个光感受器细胞外节内只有一种感光色素。视杆细胞外界所包括感光色素为视紫红质（rhodopsin），对500nm波长的蓝绿色光敏感。在暗处，视紫红质的再合成，能提高视网膜对暗光的敏感性。 视锥细胞含3种色觉感光色素：视紫蓝质（iodopsin）、视紫质、视青质，在光的作用下转机觉作用，以是色觉是眼在明亮处视锥细胞的功效。 图2. 视网膜视杆和视锥细胞。 （A）视杆和视锥细胞的模式图[1]。 （B）视杆和视锥细胞在视网膜上的数目漫衍情形[2]。 2.2 双极细胞双极细胞是视网膜上的第二级神经元，其胞体位于内核层，轴突末梢在内丛状层中与无长突细胞和神经节细胞相连。视觉所需的所有信息都是通过双极细胞向视网膜内举行转达。 图3. 哺乳动物视网膜中差别类型的双极细胞[3]。 双极细胞可以大致分为两类：视杆和视锥双极细胞。前者主要与视杆细胞形成突触毗连，此后者主要与视锥细胞形成突触毗连。哺乳动物视网膜中至少有10种视锥双极细胞以及1种视杆双极细胞。 视网膜内丛状层可被细分为5层，1、2层为OFF亚层，3~5层为ON亚层。凭证双极细胞轴突最后的形态及其在内丛状层中的漫衍，其被划分为ON型和OFF型。在光照增强时，ON型双极细胞体现为去极化，而OFF型双极细胞体现为超极化。 视锥双极细胞既有ON型也有OFF型，划分与ON型和OFF型神经节细胞形成突触转达视觉信号。AII无长突细胞与ON型视锥双极细胞的轴突最后形成电突触(误差毗连)，与OFF视锥双极细胞的轴突最后形成抑制性化学突触，视觉信息将通过这些视锥双极细胞转达到神经节细胞。 与视锥双极细胞差别，所有的视杆双极细胞均为ON型。视杆双极细胞与AII无长突细胞形成突触联系，而不与神经节细胞直接相连。最近的研究批注，视杆信号还可以通过其他途径撒播：视杆与视锥细胞之间的误差毗连、视杆和某些视锥双极细胞之间的谷氨酸能突触，视杆信号在视网膜中的信息转达正引起人们的普遍关注。 图4. 哺乳动物视网膜视杆信号通路[4]。 2.3 水平细胞 水平细胞是视网膜外丛状层中横向相互毗连的神经元，这类细胞在视网膜中所占的比例很小，一样平常少于内核层细胞总数的5%。在人视网膜已发明三种水平细胞，HI、HII和HIII型。每个水平细胞都接受大宗光感受器的输入，光照光感受器引起水平细胞的反应为超极化。 水平细胞的另一特征是，差别类型的水平细胞保存误差毗连，它们在整个外丛状层形成了一个大的相互毗连的细胞网络。水平细胞向光感受器和双极细胞释放GABA，与之形成抑制性突触毗连。因此，黑漆黑光感受器的去极化，能被水平细胞的抑制性输入所拮抗。总之，从水平细胞至光感受器之间保存负反�。汗庹铡飧惺芷鞒较赴飧惺芷魅ゼ�。 图5. 水平细胞在视网膜内的毗连[2]。 （A）三种类型的水平细胞与光感受器的毗连模式图。 （B）视锥细胞的轴突终末与水平细胞和双极细胞的树突形成的突触三联体的电镜图。箭头所指处可能是水平细胞与视锥细胞的反响性突触。 2.4 无长突细胞无长突细胞的胞体位于内核层，大大都无长突细胞的突起是单层漫衍的，局限于内丛状层中的某一层，而有些则横跨双层或三层漫衍。哺乳动物视网膜中有40多种差别类型的无长突细胞，划分依据其突起巨细、分支特征、在内丛状层中的漫衍等等。 差别类型的无长突细胞所占的相比照例差别，但它们均介导或加入视网膜神经节细胞的州差别类型的反应及感受野特征。其中的许多作用可谓之动态的或转变的，它们依赖于刺激强度的转变规模、刺激相关于配景的运动或者图案的空间不対称性。好比：无长突细胞可对信号作早期处置惩罚，称比照顺应或比照增益控制，其可迅速影响神经节细胞的比照敏感度，从而使神经节细胞在履历数秒内的光照强度转变时，就能作出一系列反应。 图6. 视网膜部分无长突细胞的模式图[5]。 2.5 神经节细胞神经节细胞是视网膜上的第三级神经元，并且是视网膜唯一的输入迷经元，它们通过轴突将视觉信息转达到更高的视觉中心。人类视网膜中有多达25种差别类型的神经节细胞，分类依据胞体巨细、树突野规模、树突分支模式(如放射状或簇状)以及树突在内丛状层中的漫衍。 在人类视网膜中，最常见的神经节细胞类型是伞状神经节细胞（parasol ganglion cell，也称P型细胞）和侏儒神经节细胞（midget ganglion cell，也称M型细胞），前者投射到外侧膝状核的巨细胞层，后者投射到外侧膝状核的小细胞层。 侏儒神经节细胞有小的感受野、高的空间区分率，对颜色敏感，提供高比照度刺激时细腻的细节信息。伞状神经节细胞型细胞具有普遍的树突分支，感受野较侏儒神经节细胞更大、对比照度的细小转变和运动更敏感。 图7. ON型伞状神经节细胞和ON型侏儒神经节细胞的形态和分层[6]。 20世纪初，研究职员在哺乳动物视网膜中发明了一类特殊的神经节细胞，它们因含视黑素卵白（melanopsin, 基因Opn4）而具有感光性，被称为内在光敏性视网膜神经节细胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs），这一发明被Science评为2002年十大科技希望之一。 ipRGCs是视网膜中的第三类光感受器，占视网膜神经节细胞总数不到5%，依据其树突的形态和漫衍特征可划分为M1~M6型。相对经典的光感受器（视杆和视锥细胞）而言，ipRGCs的光敏性更低，对光的反应更慢且更长期，这些特征与其在潜意识的、非成像视觉中施展的作用相匹配，如：瞳孔对光反应、昼夜节律等。近期，复旦大学杨雄里院士展现了ipRGC在近视形成中的主要作用，借助Opn4-Cre小鼠首次剖析了ipRGC在眼球发育及近视形成中的主要作用，这一发明为未来近视干预治疗战略提供了新思绪。 图8.内在光敏性神经节细胞[7]。 （A）M1-M6型ipRGCs在内丛状层的漫衍及视黑素卵白的的表达水平。 （B）使用Opn4-Cre转基因小鼠团结腺相关病毒等使用ipRGC活性（顶部）或标记ipRGC的体细胞和轴突（底部）。 3. 视觉系统神经元研究工具鼠 基于现有的研究，南模生物在小鼠视网膜多种神经细胞的特定标记基因中敲入目的元件（Cre或CreERT2重组酶），对多类细胞举行界说、标记及区分，有助于研究者在特定视网膜神经细胞中举行准确的基因及细胞功效研究。种种视网膜神经细胞研究工具小鼠模子信息见下表： 4.视网膜疾病相关基因的研究模子 介于视网膜结构的重大性，其功效受损会导致多种视网膜疾病。通过人类全基因组规模内寻找与视网膜疾病相关的潜在致病基因，在小鼠同源基因上举行基因编辑，对探索视网膜疾病的致病机理有至关主要的意义。南模生物自主研发出一系列视网膜疾病相关基因的研究模子，详见下表，若有需要接待前来咨询。 *该数据泉源于DisGeNET，代表这些基因在人类研究中被报道过与视网膜疾病有相关性，可用于基因在响应疾病中的功效研究，不代表该基因编辑小鼠一定有疾病表型。 南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物效劳，包括基因修饰制品模子供应、个性化模子定制、饲养繁育、表型剖析、药效评价等，知足差别实验室需求。 [2]Kolb H. Photoreceptors. In: Kolb H, Fernandez E, Nelson R, eds. Webvision: The Organization of the Retina and Visual System. Salt Lake City (UT): University of Utah Health Sciences Center; May 1, 2005. [3]Euler T, Haverkamp S, Schubert T, Baden T. Retinal bipolar cells: elementary building blocks of vision. Nat Rev Neurosci. 2014;15(8):507-519. doi:10.1038/nrn3783 [4]W?ssle H. Parallel processing in the mammalian retina. Nat Rev Neurosci. 2004;5(10):747-757. doi:10.1038/nrn1497 [5]Masland RH. The fundamental plan of the retina. Nat Neurosci. 2001;4(9):877-886. doi:10.1038/nn0901-877 [6]Tsukamoto Y, Omi N. ON Bipolar Cells in Macaque Retina: Type-Specific Synaptic Connectivity with Special Reference to OFF Counterparts. Front Neuroanat. 2016;10:104. Published 2016 Oct 27. doi:10.3389/fnana.2016.00104 [7]Aranda ML, Schmidt TM. Diversity of intrinsically photosensitive retinal ganglion cells: circuits and functions. Cell Mol Life Sci. 2021;78(3):889-907. doi:10.1007/s00018-020-03641-5 [8]杨培增,范先群.眼科学[M].第9版.北京:人民卫生出书社,2018.
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