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肯尼迪�。↘ennedy’s disease, KD）又称为脊髓延髓肌萎缩症（Spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA） ，是一种X连锁、成人发病型运动神经元疾病 ，其特征是延髓和四肢肌肉的缓慢举行性无力� ？夏岬喜≈饕跋斐赡昴行� ，预计本病的发病率（1~2）/10万 ，相当多的患者可能被误诊为其他神经肌肉疾病 ，包括肌萎缩侧索硬化症。 天下各地有差别种族配景的SBMA患者报道。一样平常为30~60岁发病 ，疾病初期多为非特异性症状 ，如姿势性震颤和肌肉痉挛。姿势性震颤多泛起在患者肢体无力前数年甚至数十年前 ，值得引起临床医生重视 ，有研究发明其缘故原由可能与临床下的感受障碍和运动单位镌汰有关。早期临床症状包括面部缩短震颤或言语不清 ，多有肌束震颤 ，尤其是口周和舌头。 虽然现在以为肯尼迪病为下运动神经元病 ，但也有研究批注 ，肯尼迪病患者保存轻度认知功效障碍 ，体现为言语流通性障碍、看法形成异常以及影象力下降。部分肯尼迪病患者体现出雄激素不敏感的迹象 ，如乳房发育、睾丸萎缩、勃起障碍、生育能力降低。女性携带者通常无症状。体格检查发明以下运动神经元体征为主 ，可见轻度的肌肉萎缩、束颤 ，肌力轻度减退 ，肢体近端更显着 ，腱反射削弱或消逝和感受缺失。大大都患者血清中的肌酸激酶水平升高 ，部分合并高血压、高血脂症、轻度肝功效异常、葡萄糖耐受不良等� ？夏岬喜』颊叩缧睦砑觳橐云毡榈穆陨窬葱运鸷ξ钪饕谋� ，多伴感受和运动神经传导异常 ，且感受异常比运动异常更多见[1]。 肯尼迪病的临床特点[2] 肌肉病理检查 A：患者肌肉活检HE染色显示肌纤维呈重度萎缩 ，萎缩纤维呈束状漫衍 ，间质脂肪增多 ，未见炎细胞浸润；B：肌肉活检NADH染色显示Ⅰ型纤维成组化征象[3] 有学者为了研究致病卵白AR的特定配体——睾酮在SBMA中的作用 ，在巨细胞病毒增强子和鸡泉源的β-actin启动子的控制下 ，获得了表达含有97个CAGs的全长人AR的转基因小鼠 ，该模子不但再现了神经功效障碍 ，并且还再现了与性别的表型差别 ，这是SBMA的一个特殊特征[4]。 又有学者判断了两个跨越AR基因整个长度的重叠的BACs ，通过重组战略 ，将两个BAC融合 ，建设了一个AR BAC结构 ，除了所有8个AR外显子外 ，还包括DNA50到第一个AR外显子的50kb和DNA30的30kb到最后一个AR外显子 ，通过这种重组要领 ，该学者还引入了一个121CAG重复通道 ，并在AR外显子1两侧设计了两个loxP位点 ，构建了一个浮动的AR CAG121 BAC（BAC fxAR121）转基因结构体 ，然后获得了BAC fxAR121转基因小鼠 ，经由表达发明与YAC CAG100（YAC AR100）小鼠的hAR RNA、mAR内源性卵白水平表达水平相当[5]。有学者通过此模子小鼠研究确定了肌肉是突变AR毒性的一个部位 ，并建议靶向该组织中的突变卵白表达作为治疗该疾病的一种要领[6]。 镌汰肌肉中突变体AR的表达在SBMA小鼠模子中具有有益的作用[6] 治疗方法 ? 对症治疗 对症治疗有助于缓解震颤、内渗透异常、肌肉痉挛、呼吸衰竭、吞咽难题等症状。对已确诊为SBMA的患者应举行恒久随诊视察。关于痛性痉挛 ，镁剂 ，替扎尼定、巴氯芬、加巴喷丁、丙戊酸钠 ，卡马西一律均可选用。若患者保存糖尿病 ，则凭证现行诊疗原则举行治疗。若患者因吞咽难题泛起营养不良 ，可行经皮内镜胃造瘘；关于小部分泛起呼吸功效障碍的患者 ，无创正压机械通气可以改善患者症状；若患者晚期泛起呼吸功效衰竭 ，须要时可凭证患者意愿决议是否行机械辅助通气[7]。 ? 特异性治疗 关于包括肯尼迪病在内的多聚谷氨酰胺疾病 ，多个机制可能加着迷经元功效障碍和最终的细胞殒命。它们包括：过失折叠导致疾病的卵白质功效改变；由突变型卵白从事有毒性的卵白质的相互作用；形成有毒的寡聚物；转录失调；线粒体功效障碍导致受损的生物能学和氧化应激；受损的轴突运输；异常的神经信号 ，包括兴奋性毒性；细胞卵白质稳态受损；RNA毒性。虽然这些分子机制都有可能作为治疗靶点 ，但由于肯尼迪病的致病机制尚未剖析 ，故现在仍没有标准的治疗计划 ，现有计划大都只停留在动物模子实验阶段。在这些治疗要领中： 1.雄激素剥夺已经应用光临床试验。一些动物实验已批注 ，雄性肯尼迪病小鼠的组织病理学发明AR卵白表达水平与血液中睾酮水平呈正相关。为了支持这一看法 ，在肯尼迪病的小鼠模子中 ，手术去势显示反向运动功效障碍。类似的效果也在亮丙瑞林的临床前研究中获得。亮丙瑞林是一种促黄体激素释放激素衍生物 ，可抑制垂体释放促性腺激素 ，抑制睾丸释放睾酮。这种药物已被用于种种性激素依赖性疾病 ，包括前线腺癌、子宫内膜异位症。在雄性肯尼迪病小鼠 ，亮丙瑞林乐成抑制了致病的AR核积累 ，导致神经肌肉的表型显着改善。亮丙瑞林的雄激素阻断作用也由前线腺和精囊的重量镌汰获得了进一步证实。与比照组小鼠相比 ，亮丙瑞林治疗的肯尼迪病小鼠体现出更长的寿命、较大的尺寸、更好的运动性能。亮丙瑞林的2期临床试验显示 ，在亮丙瑞林治疗约莫2~4周后 ，人血清睾酮水平下降到了手术去势水平。与慰藉剂组较量 ，这种药物治疗的患者在阴囊皮肤活组织检查（活检）显示突变的AR积累镌汰 ，吞咽功效增强。接受亮丙瑞林治疗的患者尸检效果批注 ，雄激素剥夺抑制了脊髓和脑干运动神经元AR的核积。这些视察效果批注 ，亮丙瑞林通过给药抑制了突变体AR在肯尼迪病的神经肌肉毒性蓄积。 2.AR配合调理因子也作为替换治疗目的 ，由于它们控制细胞AR的功效和漫衍。从生姜、咖喱中萃取的化合物5-羟基-1,7-双(3,4-二甲氧基苯基)-1,4,6-heptatrien-3-1(AsC-J9)可扰乱AR和其配合调理因子的相互作用。近期研究发明AsC-J9可选择性降解AR卵白并镌汰其在细胞内积累 ，使AR-97O转基因小鼠的运动能力获得显著改善 ，平均生涯期由28周增至39周 ，且AsC-J9治疗后的肯尼迪病小鼠 ，血清睾酮水平基本正常 ，性功效和生育能力显著改善。 3.细胞防御机制的激活是肯尼迪病另一个有希望的治疗要领。在肯尼迪病的小鼠模子中 ，Hsp是一种应激诱导的分子朋侪 ，可分为差别的家族：Hsp100、Hsp90、HspT0、Hsp60、Hsp40和小Hsps。在肯尼迪病的小鼠模子中 ，Hsp在多聚谷氨酰胺疾病中（包括肯尼迪�。┑母咚奖泶锟梢种埔斐Ｂ寻椎亩拘曰� ，并可通过多种途径阻止细胞殒命。故通过药物诱导要领增添其表达水平 ，很有可能成为治疗肯尼迪病和其他多聚谷氨酰胺疾病的一种新要领。替普瑞酮（GA）在多种组织中都可强烈诱导Hsp的表达。予肯尼迪病转基因小鼠口服GA后可显著上调HspT0在中枢神经系统中的表达水平 ，并可抑制致病AR卵白在细胞核内的积累 ，从而显著改善神经肌肉相关的症状体现。另一方面 ，在肯尼迪病中 ，抑制Hsp90已被证实通过激活泛素-卵白酶系一切抑制神经变性。在肯尼迪病的细胞和小鼠模子中 ，用一种强效的Hsp90抑制剂-17-烯丙基氨基格尔德霉素（17-AG）举行治疗 ，增进了致病AR卵白酶体的降解。 4.转录失调是用于治疗干预的另一个靶点。抑制组卵白去乙�；福℉DAC）活性可增添组卵白乙�；� ，随之增添基因的转录水平 ，HDAC抑制剂已被以为在多聚谷氨酰胺疾病中有治疗作用。丁酸盐是被发明的第一个HDAC抑制剂 ，在肯尼迪病小鼠模子中 ，丁酸钠通过口服给药 ，可上调神经组织中组卵白乙�；谋泶� ，改善模子的症状和病理表型[8]。 赛业生物基因治疗一站式解决计划 近年来全球多款基因治疗药物相继获批上市 ，尚有多种针对差别顺应症的基因治疗药物正处于临床研究阶段 ，基因治疗已然为众多亟待拯救的患者带来新的治疗希望！ 赛业生物基因治疗一站式解决计划可为从事基因治疗的研究者提供更高效的基因功效剖析与基因治疗一站式整体解决计划 ，包括靶点筛选与功效研究 ，动物模子构建和病毒载体如AAV、LV、ADV等设计与包装 ，以及表型剖析等全流程效劳。 RDDC助力有数病研究 有数病数据库（以下简称“RDDC”）由有数病基因治疗同盟理事长单位——清华珠三角研究院人工智能立异中心主持开发 ，并由副理事长单位赛业生物提供生物遗传手艺支持 ，历经1.0至2.0版本升级 ，可为用户提供响应有数病的信息 ，并更好的效劳科研职员关于数据盘问和数据挖掘的需求。 *声明：RDDC数据和工具仅为科研使用 ，仅供参考 ，不可作为医学诊断和评判的最终定论。 
参考文献及引用图片泉源：
[1]Kouyoumdjian JA, Morita Mda P, Araujo RG, et al. X-linked spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease) with long-term electrophysiological evaluation: case report [J ]. Arq Neuropsiquiatr, 2005, 63(1) : 154-159.
[2]https://zhuanlan.zhihu.com/p/305781133
[3]俞立强,方琪,蒋觉安,许丽珍.肯尼迪病临床、病理及遗传学特点[J].临床神经病学杂志,2015,28(04):296-298.
[4]Masahisa Katsuno,Hiroaki Adachi,Masahiro Waza,Haruhiko Banno,Keisuke Suzuki,Fumiaki Tanaka,Manabu Doyu,Gen Sobue. Pathogenesis, animal models and therapeutics in Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)[J]. Experimental Neurology,2006,200(1).
[5]Constanza J. Cortes,Shuo-Chien Ling,Ling T. Guo,Gene Hung,Taiji Tsunemi,Linda Ly,Seiya Tokunaga,Edith Lopez,Bryce L. Sopher,C. Frank Bennett,G. Diane Shelton,Don W. Cleveland,Albert R. La Spada. Muscle Expression of Mutant Androgen Receptor Accounts for Systemic and Motor Neuron Disease Phenotypes in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy[J]. Neuron,2014,82(2).
[6]Carlo Rinaldi,Laura C. Bott,Kenneth H. Fischbeck. Muscle Matters in Kennedy’s Disease[J]. Neuron,2014,82(2).
[7]https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=109
[8]马俊芳,崔丽英,崔博.肯尼迪病的临床特点、发病机制和治疗希望[J].中华神经科杂志,2015,48(04):344-347.
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