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11月22日，《免疫》（Immunity）在线揭晓了题为《肠道上皮细胞多巴胺受体信号驱动雌性多发性硬化小鼠疾病希望》的研究论文。该研究由中国科学院脑科学与智能手艺卓越立异中心、神经科学国家重点实验室周嘉伟研究组，分子细胞科学卓越立异中心宋昕阳研究组，上海有机化学研究所生物与化学交织研究中心朱正江研究组，以及上海交通大学医学院隶属瑞金医院神经内科陈晟团队相助完成。该研究使用基因修饰小鼠和药理学实验要领以及多组学团结剖析发明，肠道上皮细胞多巴胺D2受体（IEC DRD2）太过激活可以选择性地在雌性小鼠中改变肠道菌群的组成及其代谢物水平，从而增进多发性硬化的发病。这一效果聚焦中枢神经系统自身免疫性疾病研究前沿，通过跨系统研究，展现了肠道远程调控中枢神经系统自身免疫性疾病易感性的新机制，为建设具有性别选择性的中枢神经系统自身免疫性疾病干预手段开发了新途径。?

中枢神经系统的自身免疫性疾病如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系障碍，以慢性、举行性神经炎症、脱髓鞘和神经变性为特征。这些疾病在发病率和临床特征上均体现出强烈的女性倾向（患者多为中青年女性）。随着疾病的希望逐渐失去自主运动能力。已有的治疗药物多为对症治疗，选择品种有限且价钱腾贵，无法获得根治，给家庭和社会带来肩负。因此，亟需开发能够有用延缓这类疾病希望的药物。

肠道微生物群失调增进多发性硬化的生长。在多发性硬化动物模子中，肠道微生物群在疾病的起始阶段、效应阶段和调理阶段以及个体对药物治疗的反应中具有要害作用。然而，由于个体之间，肠道微生物群组成的差别较大，海内外医学界未建设具有普遍代表性的“焦点微生物群表型”。肠道上皮细胞为胃肠道修建了一道防地。这道防地可以阻遏肠腔及其内容物、整合肠腔内的多种菌群信号，以维持胃肠道正常心理功效。有研究批注有多种与多发性硬化相关的肠道细菌可以爆发多巴胺受体激动剂，因此研究设想肠道上皮细胞多巴胺受体介导菌群和宿主相互联系，且这种联系在多发性硬化发病历程中施展主要作用。?

为了验证上述设想，该团队划分构建了在肠道上皮细胞划分特异性敲除多巴胺D2、D3、D4受体的小鼠，同时凭证文献提供的肠道细菌爆发大宗的多巴胺受体激动剂苯乙胺这一线索，使用实验性自身免疫性脑脊髓炎作为多发性硬化动物模子，视察在上述基因缺失的情形下小鼠行为学和病理学的转变，并作多组学剖析；进一步，使用小胶质细胞系和野生型小鼠对所发明的差别代谢物举行筛选，寻找和判断可以减轻动物模子发病严重水平的代谢物。同时，科研职员网络多发性硬化患者和康健比照的粪便样品用于靶向代谢物检测，验证苯乙胺含量与多发性硬化发病之间的相关性及性别差别。?

研究通过代谢组学检测发明，多发性硬化患者粪便中苯乙胺含量显著高于康健比照，且保存性别差别。研究通过条件性基因敲除等实验要领视察到，只有肠道上皮细胞多巴胺受体D2而不是D3和D4基因缺失，可显著缓解多发性硬化小鼠模子发病的严重水平。研究通过与野生型比照组转录组的比照发明，DRD2敲除的多发性硬化小鼠模子中，肠道溶菌酶等抗菌肽表达量显著镌汰；通过16s?rRNA测序发明，在造模前和发病岑岭期肠道菌群组成泛起显著差别；通过同笼饲养和抗生素处置惩罚发明，DRD2在多发性硬化小鼠模子的作用是肠道菌群依赖的；通过非靶向代谢学检测和代谢精准剖析术MetDNA判断了47种只在雌性小鼠脊髓中保存差别的代谢物。进一步，该事情使用小胶质细胞系BV2细胞和野生型小鼠对这些差别代谢物举行筛选，确定了N-乙酰赖氨酸可以在整体动物和体外作育细胞水平显著抑制炎症反应，从而缓解自身免疫性脑脊髓炎的发病。?

该团队为了进一步探讨N-乙酰赖氨酸抑制炎症的分子机制，使用磁珠分选、流式细胞分选等要领，将脊髓中的小胶质细胞疏散并举行转录组测序及单细胞测序。研究发明，N-乙酰赖氨酸显著降低了多发性硬化相关小胶质细胞的比例，提高了增殖性小胶质细胞和稳态小胶质细胞的比例。这批注N-乙酰赖氨酸利于恢复多发性硬化小鼠模子失衡的中枢神经系统免疫稳态。?

古板看法以为，性激素等在中枢神经系统自身免疫性疾病发病历程中施展主要作用。本研究批注，肠道的苯乙胺-多巴胺D2受体-溶菌酶信号轴是决议雌性动物或中青年女性群体对多发性硬化发病易感性的主要因素。这是对古板看法的新的延伸和拓展。该研究还展现了肠道-微生物群-脑的相互作用是怎样调控中枢神经系统免疫稳态。这一调控方法突出了宿主肠道细胞自己对肠道菌群的焦点作用，为生长基于肠道上皮细胞运动调控的脑疾病干预要领涤讪了新的分子基础和细胞基础。N-乙酰赖氨酸的抑炎作用的发明，为研发适用于女性多发性硬化患者的神经炎症治疗要领提供了新时机。?

研究事情获得国家自然科学基金委员会、中国科学院、科学手艺部、上海市科学手艺委员会、上海市教育委员会、广东省科学手艺厅等的支持。?

在雌性小鼠中，粪便中较高的苯乙胺浓度会引起肠道上皮细胞中的DRD2太过激活，增进溶菌酶和防御素表达量增添。这些过量的抗菌肽，对细菌的杀伤力增强，因此乳酸杆菌等对溶菌酶敏感的菌种在雌性小鼠体内镌汰。而乳酸杆菌爆发的N-乙酰赖氨酸对小胶质细胞介导的炎症具有很强的抑制作用，是缓解中枢神经系统自身免疫性疾病如多发性硬化的物质基础之一。