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线虫胚胎发育之路。从中心到外缘胚胎细胞一直破碎 ，走向成熟。 杜茁团队供图
生命发育往往并非一帆风顺。许多胚胎在差别发育阶段都会泛起各个种类、差别水平的细胞行为异常 ，但这并不会影响胚胎的最终存活。其背后缘故原由是什么呢 ？
使用单细胞高精度实时追踪手艺对秀丽线虫胚胎细胞举行追踪研究 ，中科院遗传与发育生物学研究所研究员杜茁团队发明：胚胎发育具有的纠错潜能 ，可付与生物学历程稳固性。相关研究7月25日在线揭晓于《细胞系统》杂志。
“这项研究引人瞩目 ，使用活体成像剖析了凌驾百万个线虫胚胎细胞在750个基因敲降条件下的细胞表型 ，凸显了发育系统的高度稳固性。一些研究效果具有高度原创性。”一位审稿人如是评价。
“敲敲敲”中转变思绪
一最先 ，杜茁和团队并不是奔着胚胎发育怎样纠错去研究的 ，他们只是想系统地相识线虫一部分基因的表型（个体形态、功效等体现）。
上世纪七八十年月 ，科学家展现了线虫这个多细胞动物整个发育历程的细胞图谱 ，使其逐渐成为高精度剖析发育动态调控的先导模式动物。但加入调控发育的基因功效尚未完全剖析。
为此 ，杜茁团队妄想用基因敲降来相识一部分守旧基因的系统表型。“在生物学研究中 ，敲除是让目的基因完全不保存 ，涉及构建突变体周期较量长；敲降则是目的基因仍然保存 ，但表达量镌汰 ，通过RNA滋扰手艺研究效率较量高 ，并且在线虫尤有用 ，被普遍接纳。”研究通讯作者杜茁向《中国科学报》诠释。
敲降数百个基因的功效关于研究团队来说 ，并训斥事。杜茁体现 ，其难点在于怎样详尽、准确地相识胚胎发育历程中一个基因的表型。发育是个一连、动态的历程 ，一连视察以及高时空区分率地举行表型剖析是件耗时艰辛的活。
特殊是 ，表型的细微转变是肉眼无法视察到的重大历程。研究团队每做一次敲降就要做一次成像 ，敲除数百个基因需要上千次成像和剖析 ，并且需要笼罩到种种细胞 ，以此获得表型组数据。
“这也是以往相关研究很难推进的缘故原由 ，由于没有响应的数据去判断表型转变过于主观。”杜茁说。
为此 ，研究团队建设了一套高精度细胞追踪要领 ，使用卵白荧光标记和四维实时活体成像手艺 ，对线虫胚胎在细胞层面的发育举行原位、实时、一连且大规模地跟踪。通过与未敲除基因的线虫举行较量 ，他们希望相识发育历程中的某个阶段 ，基因敲降是否会爆发表型转变 ，以及爆发了怎样的转变。
他们用三年多的时间一直收罗、剖析数据 ，一直发明一些基因敲降后的表型“时有时无”——差别时间节点一最先泛起的表型（即细胞异常）厥后却消逝了。例如在线虫胚胎某一发育阶段 ，特定细胞的定位泛起显著误差 ，但其破碎后的子代细胞定位却恢复了正常。同时 ，线虫基因表达具有极强的时间特异性 ，当细胞破碎时间爆发延迟 ，理论上可导致基因表达的相对提早。然而许多情形下这并未爆发。
“早期的胚胎发育过失 ，为什么晚期不保存了 ？”这让杜茁和团队意识到 ，胚胎发育可能具有自动纠错功效。
随着相关数据一直积累 ，做完约750个基因敲降后 ，研究团队走上了另一个思绪：系统研究胚胎发育是否会纠错以及怎样纠错。
从“险象环生”到“转败为功”
“所谓稳固性 ，即生物体在一定的遗传和情形扰动条件下具有维持其状态相对正常的能力 ，这对应对遗传突变和顺应情形改变具有主要意义。”研究第一作者、杜茁团队博士后肖龙诠释说。
既往研究批注 ，许多分子机制都可付与生物学历程稳固性 ，如基因表达随机性、基因功效剂量赔偿、反响调控等。但多细胞生物的发育等重大历程受到多条理调控 ，在细胞、组织、器官及个体水一律层面的稳固性的体现形式和调控方法仍有待系统研究。
为探讨单个基因功效的扰动在多洪流平上可诱发细胞的发育行为异常 ，研究团队量化了胚胎发育在约750个基因功效部分失活条件下的单细胞区分率时空发育表型组。效果发明胚胎发育历程可谓“险象环生”：凌驾半数基因其功效的部分缺失可导致显著的细胞行为异常。
据先容 ，线虫有约20000个基因 ，胚胎发育爆发了千余个细胞 ，此次研究涉及到线虫胚胎的一半细胞。作者体现 ，由于此次RNA滋扰仅实现有限的敲降 ，且研究并未笼罩所有细胞的所有表型 ，批注单个守旧基因功效的损失可时常诱发特定细胞的发育异常。
生命不息 ，转变不止。图为线虫胚胎早期细胞一再破碎历程。 杜茁团队供图
研究发明 ，相关发育异常保存于细胞周期长度、破碎异步性、差池称破碎、神经分解报告基因表达状态、细胞破碎角度及空间定位等方面。“这说明分子调控网络虽然整体稳固 ，但却可时常在特定细胞被‘攻破’ ，泛起异常 ，并潜在威胁胚胎发育。”肖龙说 ，这一发明还说明分子调控网络的功效性和稳固性保存相互制衡 ，难以两全 ，差别的细胞有着差别的决议。
“出人意料的是 ，这项研究发明许多孵化的胚胎携带了大宗细胞层面的表型异常。”一位审稿人说。他同时体现 ，这项研究的亮点是针对稳固性调控的新机制开展了剖析 ，发明早期细胞的多种异常往往能通过多种方法在晚期胚胎被“修正”。
那么 ，胚胎发育中的表型异常怎样“转败为功”呢 ？研究发明 ，它可以通过多种方法纠正与缓和。作者主要研究了其中三种方法。
首先 ，发育是一个一直传承和生长的动态历程 ，一时错不代表永远错。如细胞破碎时间的改变、基因表达的异常及细胞空间定位的异常等 ，一定比例的今世细胞的行为异� ？稍谄渥哟赴斜换航饣蛳�。
其次 ，一种细胞行为异常所带来的潜在影响通过改变另一行为而缓解。如当细胞破碎时间爆发延迟时 ，基因表达的时间可坚持与延迟的细胞破碎协调 ，在一定水平上消除有害隐患。
别的 ，研究界说了在发育起源和功效上相关的细胞集群 ，发明多细胞性和细胞社会性有助于缓解细胞行为的异常。例如 ，即便部分细胞的空间定位爆发了严重异常 ，细胞集群会通过“内部调解”使细胞排布倾向于整体正常 ，坚持细胞状态相对稳固。
“这些发明每个都十分有趣和有意义。”上述审稿人说 ，特殊是细胞位置虽然爆发整体转变 ，但在功效相关的细胞内部却相对“正常” ，提醒功效相关的细胞具有�；は赴恢孟喽哉５幕�。
化“因地制宜”为“自动出击”
发明胚胎具有纠错机制有何意义呢 ？肖龙体现 ，虽然线虫发育历程中细胞的行为和运气恒久被以为高度固化和恒定 ，这项研究则批注即即是接纳“牢靠”发育程序的线虫胚胎细胞仍然具有较高的可塑性 ，并可用于应对发育异常。
“像杜茁实验室既往事情一样 ，这样高质量的立异研究数据为线虫胚胎发育研究 ，以致更为普遍的发育稳固性研究提供了有价值的信息。”另一位审稿人说。
杜茁希望 ，通过研究胚胎发育怎样“因地制宜”应对表型过失 ，能够对疾病重大性的认知爆发资助 ，未来助力对一些疾病治疗的“自动出击”。例如 ，携带统一致病突变的人群中往往有些个体并未体现出疾病表型 ，是否是这些个体中细胞条理的赔偿机制加入致病效应的纠正 ，从而泛起出表型不完全外显征象 ？对这些可能性举行探讨也许有助于一些疾病的治疗。另外 ，细胞集群有助缓解细胞行为的异常 ，是否可以通过强化这种协调机制实现一些疾病表型的缓解 ？
不过 ，他坦言 ，现在距离这一步仍然较远。目今的研究仅起源展现了多种形式的应对细胞发育行为异常的可能战略 ，拓展了关于发育稳固性多条理调控的认知。细胞怎样感知行为异常 ？怎样诱发差别类别的赔偿行为 ？分子和细胞怎样加入其中 ？这些问题仍有待进一步探索。
杜茁研究组博士后肖龙为论文第一作者 ，范渡长江、齐欢和丛俞林对研究有主要孝顺 ，杜茁研究员为本文通讯作者。该研究获得了科技部重点研发妄想、国家自然科学基金及中国博士后科学基金的资助。
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cels.2022.07.001
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