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衰总是心血管疾病的主要危险因素，可导致心脏结构异常和功效衰退，如室壁肥厚、舒张功效障碍、纤维性颤抖等。这些年岁相关的心脏转变往往会增添多种心脏疾病的患病率，进而影响人类康健和寿命。随着全球生齿老龄化形势日益严肃，探索人类心脏朽迈的焦点机制，制订响应的预警、预防和治疗战略变得尤为主要。
心脏衰总是一个重大的动态历程，受到多种因素的影响。迄今为止，关于灵长类心脏朽迈的跨维度研究仍鲜有报道，其要害分子机制亟待展现。
2023年10月3日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组相助在Nature Aging杂志在线揭晓题为“SIRT2 counteracts primate cardiac aging via deacetylation of STAT3 that silences CDKN2B“的研究论文。该研究首次基于食蟹猴朽迈心脏转录组和卵白组的团结剖析，展现SIRT2通已往乙�；疭TAT3进而延缓灵长类心肌朽迈的新机制，并通过SIRT2基因疗法实现了朽迈心脏功效的逆转。
该研究入选Nature Aging当期封面文章，杂志同期配发了News & Views 对论文举行了亮点评述。
在这项事情中，研究职员使用自然朽迈的非人灵长类动物（食蟹猴）模子，通过对心脏肥大、肌节杂乱和炎症等朽迈表型剖析，团结高通量卵白组和转录组测序、基因编辑、人多醒目细胞定向诱导心肌细胞分解、基因表达调控、病毒载体基因治疗等手艺手段，发明SIRT2卵白的表达下调是驱动灵长类心肌细胞朽迈的要害因素。一方面，研究职员通过对食蟹猴心脏中判断到的朽迈差别卵白与差别卵白编码基因集（包括朽迈相关的心血管疾病相关基因、Aging Atlas朽迈相关基因及表观调控相关基因）举行团结剖析，发明去乙�；窼IRT2是唯一与差别心血管疾病以及表观遗传调控均相关的朽迈下调卵白。另一方面，研究职员使用CRISPR-Cas9介导的基因编辑和人多醒目细胞定向诱导分解手艺，首次获得了SIRT2敲除的人心肌细胞，并发明SIRT2缺失的人心肌细胞体现出加速朽迈、异常肥大等一系列心脏朽迈相关表型，且体现出与晚年食蟹猴心脏类似的基因表达谱改变。
接下来，研究职员团结转录因子网络剖析，免疫共沉淀偶联卵白质谱剖析、卵白定点突变、染色质免疫沉淀-实时定量聚合酶链反应、原位电镜等多种手艺要领举行了深入的机制研究，发明SIRT2卵白通过与转录因子STAT3相互作用，促使后者K685去乙�；�，进而抑制细胞周期阻滞基因CDKN2B的转录。SIRT2的缺乏引起人心肌细胞中STAT3的乙�；缴�，增进CDKN2B基因表达，导致心肌细胞朽迈和肥大。与之相对，过表达SIRT2或敲低CDKN2B均可延缓人心肌细胞朽迈。
在证实SIRT2是调控人心肌朽迈的要害靶标后，研究职员提出基于SIRT2的基因疗法或允许延缓心脏朽迈这一科学假设。
为了测试这一点，研究职员向24月龄晚年小鼠心肌内多点注射编码SIRT2卵白的慢病毒，并在2周后发明晚年小鼠心脏的射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）以及心肌肥大等指标均体现为显着的“年轻化”特征，提醒SIRT2可作为体内干预心肌朽迈的分子开关，以后或可通过生长SIRT2增强基因疗法或SIRT2特异性激动剂实现对心脏朽迈及相体贴血管疾病的预防和治疗。
综上，该研究系统绘制了灵长类心脏朽迈的多维基因表达图谱，深入剖析了SIRT2-STAT3-CDKN2B通路在灵长类心肌细胞朽迈中的要害作用，展现了可逆转心脏朽迈的“乙�；亍�。该研究为明确人类心脏朽迈的分子驱动力、建设心脏朽迈及相关疾病的临床诊断、早期预警及干预战略提供了主要的线索和思绪。
该研究由中国科学院动物研究所、中国科学院北京基因组研究所、北京干细胞与再生医学研究院、首都医科大学宣武医院等多家机构相助完成。中国科学院动物研究所叶燕霞助理研究员、中国科学院北京基因组研究所硕士生杨宽、湖南大学刘海松教授、北京大学第三医院于洋研究员以及中国科学院动物研究所宋默识研究员为并列第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员及中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员为文章的配合通讯作者。该研究获得科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和北京市等项目资助。
图1. SIRT2延缓灵长类心肌朽迈的分子机制
图2. 使用SIRT2编织年轻康健心脏（入选Nature Aging杂志封面）
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