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同系肿瘤小鼠模子是最早的肿瘤动物模子之一
，至今已经有至少五十年的历史了。这类模子是将小鼠泉源的肿瘤细胞或组织移植到遗传配景相同且具有免疫能力的宿主小鼠中。

在同系肿瘤模子中形成的同种异体移植物（即肿瘤）由于组织供体和移植受者具有一致的遗传配景
，因此免受倾轧反应。同时
，同系肿瘤小鼠模子免去了在免疫缺陷小鼠中举行免疫重修的重大历程
，这种坚持小鼠完整免疫系统的优势使得同系肿瘤小鼠模子成为研究肿瘤微情形、肿瘤转移、特殊是评估免疫调理疗法的有力工具。

Fig.1 同系肿瘤小鼠模子示意图

• 同系肿瘤细胞系移植小鼠模子（Cell-derived allograft）

• GEM泉源同种异体移植模子（GEM-derived allograft）

• 免疫检查点人源化同系移植小鼠模子

• B细胞缺陷同系移植小鼠模子

同系肿瘤细胞系移植小鼠模子是将组织相容性的肿瘤细胞系
，即同种配景泉源的肿瘤细胞系接种至免疫健全的近交系小鼠体内。相较于CDX模子
，鼠源肿瘤细胞系移植小鼠模子保存了小鼠完整免疫系统
，可用于研究功效性免疫系统保存下癌症免疫疗法的体现。

古板同系移植模子最常用的宿主小鼠有Balb/c和C57BL/6小鼠。Balb/c和C57BL/6在免疫学上保存一些差别
，好比：Balb/c与C57BL/6小鼠相比具有更强的体液反应
；在C57BL/6小鼠中
，Th1免疫应答和IFNγ爆发占主导职位
，而Balb/c很容易引发Th2免疫应答
，等等。现在已开发出多种小鼠肿瘤细胞系
，主要在C57BL/6和Balb/c配景下。例如
，MC38结肠癌细胞系泉源于C57BL/6近交系小鼠
，MC38细胞就可以很容易地移植到C57BL/6小鼠体内。

这类鼠源细胞系移植小鼠模子主要具有操作简朴、高效经济的优点
，可用于大规模筛选新型免疫疗法或抗肿瘤药物
，如免疫检查点抑制剂、团结治疗等。

同系肿瘤细胞系移植小鼠模子可通过皮下注射（异位）移植或原位移植构建。皮下注射肿瘤细胞获得的异位模子具有轻盈性和准确性的优点
，便于肿瘤介入治疗以及肿瘤生长监测。然而
，异位模子不可如实地反应肿瘤微情形
，由于器官系统之间的固有免疫细胞和基质细胞都是差别的。此时
，原位模子可以更准确地反应举行肿瘤爆发的器官的自然肿瘤微情形。

使用基因工程手段
，对原癌基因或抑癌基因举行刷新可以建设自觉肿瘤的基因修饰（genetically engineered mice
，GEM）小鼠模子
，如H11-Myc转基因小鼠、Kras转基因小鼠等。未来自于这些小鼠的肿瘤移植到遗传配景一致的受体小鼠中
，就可以获得自觉肿瘤小鼠泉源肿瘤组织移植小鼠模子
，即GEM泉源同种异体移植模子。使用自觉肿瘤小鼠作为移植供体可以在一定水平上填补鼠源肿瘤细胞系欠缺的问题。

与PDX模子的制备相类似
，可通过将原位GEM肿瘤的组织小块通过原位或皮下移植到具有免疫功效的同源宿主中。GEM泉源的肿瘤组织可以贮存起来用于大批量制备
，获得高通量的同源肿瘤小鼠模子。如下图所示
，（I）基因工程修饰小鼠体内形成肿瘤
，将增殖中的肿瘤组织在皮下或原位直接移植到完全免疫功效的同系小鼠中。乐成移植后
，GDA荷瘤小鼠可以用于评估单独或联适用药（*）治疗
，研究药物对 “原发性”肿瘤的治疗效果（II）。也可以使用生涯手术切除移植的GDA肿瘤组织
，并将治疗重点放在转移性疾病上
，模拟原发肿瘤切除后人类患者的一线治疗。GDA荷瘤小鼠用于在发明转移性疾病后举行干预性治疗（III）
，或在手术切除后连忙最先预防性辅助治疗（IV）。

因此
，GEM自觉肿瘤小鼠泉源肿瘤组织移植（GDA）小鼠模子很是适适用于肿瘤表型分解、微情形富厚度、肿瘤干细胞驱动研究
，以及研究靶向性小分子和/或免疫疗法对原发性或转移性肿瘤的干预或预防性治疗。与PDX一样
，一连传代会增添肿瘤性子偏离亲本样品的可能性。南模生物现在可提供肝癌、胰腺癌、肺癌等在内的GEM小鼠模子。

由于同系肿瘤移植模子中肿瘤细胞和受体免疫系统都是鼠源的
，其表达的免疫检查点分子和人类同源卵白相比有一定的差别
，因此在药效评估中可能保存一定的误差。若是能通过将人源基因替换对应小鼠基因
，实现小鼠体内表达人源免疫检查点卵白
，就可以针对特定靶向药物实现系统优化
，特殊是在免疫检查点抑制剂或团结疗法的应用中至关主要。

现在已有多种免疫检查点人源化肿瘤细胞系与免疫检查点人源化受体小鼠可以配套使用。免疫检查点人源化同系移植模子实现了焦点靶点基因的人源化
，同时小鼠拥有健全的免疫系统
，使得药物在识别人类靶点的同时
，也可以调理免疫系统作出响应。在肿瘤免疫药物研发历程中具有显着优势
，提高了药物评价的精准性。

在药物研发阶段
，免疫原性也是滋扰药效实验的主要因素之一。由于单克隆抗体和其他卵白药物在野生型近交系小鼠中诱导抗药物抗体（ADAs）的表达。ADAs会中和药物的活性
，影响药物的扫除、血浆半衰期和组织漫衍
，改变药效或药动学
，使在非临床研究中视察到的效应可能并非药物真正的药理和（或）毒性反应[3-4]
，导致药物有用性的评价越发重大。因此
，消除动物模子中的免疫原性可以资助越发高效地筛选潜在药物。

凭证上述原理
，成熟B细胞缺陷小鼠由于其B细胞发育中止
，无顺应性抗体反应
，就能成为很好的受体小鼠。我们可以通过靶向破损Ig重链基因
，构建Igh基因修饰小鼠
，使这些小鼠B细胞受体重排、剪切等要害阶段被抑制
，B细胞发育阻止在前B细胞阶段
，进而导致不可爆发抗体。

因此
，基于Igh基因修饰小鼠的B细胞缺陷同系肿瘤移植模子可以作为肿瘤免疫药物的有用筛选模子
，它既保存了对免疫治疗评估主要的免疫细胞类型
，又不会爆发ADAs过敏反应
，有用地减低甚至阻止了免疫原性的爆发
，为潜在有用药物的筛选提供了更多的可能。