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全球高达4亿多人饱受糖尿病困扰 ，其中我国糖尿病患病人数居全球之首 ，已超1.3 亿 ，占天下总生齿的 9.4%[1]。胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）是治疗2型糖尿病最有用的靶点之一。
图1 全球糖尿病患者统计
昨日（8月18日）信达生物的新型GLP-1R/GCGR双激动剂IBI362 (LY3305677)一期临床效果在国际着名期刊柳叶刀子刊EClinicalMedicine上揭晓。今年4月 ，诺和诺德的GLP-1R激动剂多肽司美格鲁肽注射液在海内上市 ，每周只需皮下注射1次。现在海内上市的GLP-1R激动剂类药物抵达8款 ，它们不但降糖效果显著 ，同时还兼具减重、降压、改善血脂谱等作用。近年来GLP-1R激动剂类药物市场规模一直增添 ，2020年全球市场规模已达100亿美元。
GLP-1R为何能在2型糖尿病治疗上大放异彩 ，今天小编带各人一探事实。
GLP-1R属于G卵白偶联受体B簇中胰高血糖素受体亚家族 ，它的典范特征是具有一个七次跨膜的焦点域和一个相对较量大的胞外域[2]。人的GLP-1R基因位于第6号染色体上 ，编码463个氨基酸。胰腺内的GLP-1R主要表达在胰岛β细胞中 ，除胰岛外 ，GLP-1R还普遍表达于胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织器官中[3]。顾名思义 ，GLP-1R的主要作用是和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1）团结 ，调理血糖。
图2 GLP-1R跨膜区三维结构
GLP-1是一种主要由肠道L细胞所爆发的激素 ，属于肠促胰素。GLP-1的半衰期很是短 ，仅1-2min ，其施展心理功效主要是通过团结并激活GLP-1R。人体内肠促胰素除GLP-1外尚有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP） ，可是只有GLP-1可以抑制胰高血糖素的释放 ，引起饱足感[4]。阻止到2021年 ，临床上肠促胰素类药物均基于GLP-1。
GLP-1R普遍漫衍在胰岛、胃、小肠、心脏、肾脏、肺、大脑等组织器官中 ，当它被GLP-1某人工合成的GLP-1R激动剂激活后 ，便能施展多种差别的心理功效。在胰岛细胞中 ，GLP-1R的主要作用是增进胰岛β细胞的增殖 ，刺激胰岛素的合成与释放 ，并抑制胰高血糖素的合成与释放。在胃肠道等组织中 ，GLP-1R可以抑制胃液渗透和胃肠道的蠕动 ，延迟胃的排空 ，增添餍饫感 ，镌汰食物摄取[4]。在神经组织中 ，GLP-1R可以�；ど窬赴� ，对抗食欲不振 ，增强影象力。在心血管方面 ，GLP-1R可以提升心血管的功效 ，镌汰炎症[5]。
图3 GLP-1R的心理功效
GLP-1R与配体的团结方法主要是各人熟知的“two-domain model”。配体的C端先同GLP-1R的胞外域团结 ，使GLP-1R的空间构象爆发改变 ，袒露出焦点域的团结位点 ，然后配体的N端同GLP-1R的焦点域团结 ，激活GLP-1R。一样平常来说 ，GLP-1R胞外域的主要作用是识别特异性的配体 ，而焦点域则在信号特异性传导中施展主要作用[6]。
图4 GLP-1R与配体团结的模式图
GLP-1R是一种多效性偶联受体 ，主要通过与多种G卵白（Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11）偶联来调控细胞通路。当与GLP-1团结后 ，GLP-1R在胰岛β细胞中偶联Gαs卵白 ，激活腺苷环化酶 ，促使cAMP在细胞内含量升高 ，引起钙离子内流 ，胰岛素原基因转录增添 ，刺激血糖依赖性胰岛素的渗透[7]。除此之外 ，GLP-1R还可以通过激活PI3K、MAPK和Ras/MAPK信号通路来增进胰岛β细胞的增殖和分解。不但云云 ，GLP-1R还能够通过调控cAMP反应元件团结卵白（CREB）和卵白复生因子Bcl-2、Bcl-XL等来抑制细胞凋亡[8]。
图5 胰岛β细胞中GLP-1R调控的信号通路
2019年诺和诺德宣布FDA批准其口服索马鲁肽（商品名Rybelsus）上市 ，成为全球首款口服GLP-1R激动剂�？诜髀砺畴牡姆浩鹜黄屏颂悄虿』颊咝枰焯旎蛎恐茏⑸湟┪锏南肿� ，备受市场关注 ，掀起了小分子非肽类GLP-1R激动剂药物的研发怒潮！
表1 在研小分子GLP-1R激动剂
鉴于GLP-1R在2型糖尿病药物开发中的主要作用 ，上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center ，Inc. ，简称“南模生物”）自主研发了GLP-1R人源化小鼠模子 ，为糖尿病药物筛选 ，相关药效实验等研究提供了强有力的工具。
GLP-1R人源化小鼠 ，在给药和不给药的条件下举行口服糖耐量（OGTT）实验（n=5）。
图6 OGTT实验（验证数据由客户提供）
效果显示：针对人源GLP-1R ，待测化合物体现出很好的降血糖效果（p<0.001）。上述数据证实 ，GLP-1R人源化小鼠模子 ，是举行糖尿病药物筛选的有用工具。
南模生物深耕基因编辑领域 ，提供全方位模式生物效劳 ，包括基因修饰制品模子供应、个性化模子定制、饲养繁育、表型剖析、药效评价等 ，知足差别实验室需求。
Reference:
[1]国际糖尿病同盟 IDF 2019全球糖尿病地图(第9版)
[2]Blad CC, Tang C, Offermanns S. G protein-coupled receptors for energy metabolites as new therapeutic targets. Nature Reviews Drug Discovery, 2012, 11 : 603–619.
[3]Pabreja K, Mohd MA, Koole C, et al. Molecular mechanisms underlying physiological and receptor pleiotropic effects mediated by GLP-1R activation. British Journal of Pharmacology, 2014, 171 : 1114–1128. DOI:10.1111/bph.12313
[4]Brubaker PL, Drucker DJ. Structure-function of the glucagon receptor family of G protein-coupled receptors: the glucagon, GIP, GLP-1, and GLP-2 receptors. Receptors & Channels, 2011, 8 : 179–188.
[5]Laviola L, Leonardini A, Melchiorre M, et al. Glucagon-like peptide-1 counteracts oxidative stress-dependent apoptosis of human cardiac progenitor cells by inhibiting the activation of the c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway. Endocrinology, 2012, 153 : 5770–5781. DOI:10.1210/en.2012-1461
[6]胡中平, 程念, 杨帆, 苏正定. GLP-1R结构和功效及小分子药物筛选研究希望[J]. 生物手艺转达, 2017, 33(2): 30-40
[7]Dalle S, Ravier MA, Bertrand G. Emerging roles for β-arrestin-1 in the control of the pancreatic β-cell function and mass: New therapeutic strategies and consequences for drug screening. Cellular Signalling, 2011, 23 : 522–528. DOI:10.1016/j.cellsig.2010.09.014
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