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脊椎动物造血发育历程分为初级造血和次级造血两个阶段，初级造血主要爆发初级髓系和红系细胞，次级造血主要爆发造血干祖细胞。其中，初级血细胞作为主要的微情形细胞组分，在多个层面加入造血干祖细胞发育的调控[1]。好比，初级髓系细胞能通过渗透炎性信号[2]、降解胞外基质[3]等增进造血干祖细胞爆发。可是，初级红细胞在心理或病理状态下对造血干祖细胞爆发的影响尚不明确。哺乳动物中，初级红细胞缺陷突变体由于胚胎缺氧而致死，胚胎不可存活至次级造血阶段[4]。而斑马鱼胚胎在体外发育，发育早期可以通过渗透作用吸收氧气，因此斑马鱼初级红细胞缺陷的胚胎可以存活至次级造血阶段[5, 6]。别的，红细胞爆发和铁代谢亲近相关。近年研究批注，骨髓微情形中铁的浓度能影响造血干细胞运气决议[7]，特定病理状态下的造血干细胞也对铁殒命敏感[8]。然而，胚胎发育历程中，铁稳态是否影响造血干祖细胞的爆发也仍不清晰。
近期，中国科学院动物研究所刘峰研究组在Development杂志上揭晓了题为“Heme-deficient primitive red blood cells induce HSPC ferroptosis by altering iron homeostasis during zebrafish embryogenesis”的研究论文。在这篇文章中，研究职员展现了血红素缺陷初级红细胞导致造血干祖细胞铁殒命的调控机制。
首先，研究职员使用反义寡核苷酸（Morpholino）基因敲降手艺构建了斑马鱼初级红细胞发育缺陷模子，筛选后发明只有在敲低红细胞血红素合成限速酶编码基因alas2和alad的斑马鱼胚胎中泛起造血干祖细胞缺陷表型。随后在功效缺失突变体中证实了造血干祖细胞缺陷的表型。进一步研究发明，alas2和alad缺陷的胚胎中，红细胞数目不受影响，但血红卵白缺失，机体铁代谢异常，红细胞泛起铁群集的表型。
随后，研究职员通过检测血清铁含量，证实了血红素缺陷的异常红细胞会导致血液铁过载。分选红细胞举行转录组测序剖析，以及抑制剂处置惩罚实验进一步证实了异常初级红细胞通过铁转运卵白（Slc40a1）介导铁的外排，导致血液铁过载。而血液铁过载和造血干祖细胞缺陷亲近相关。通过使用gata1 morpholino注射的方法，阻碍突变体中初级红细胞的爆发，不但能恢复血液铁水平，还能回救造血干祖细胞缺陷表型。进一步证实了异常初级红细胞引起的血液铁过载是导致造血干祖细胞缺陷的主要因素。
上述效果提醒，造血干祖细胞的数目镌汰可能与铁殒命相关。研究职员通过扫描电镜成像，发明alas2和alad突变体中，造血干祖细胞泛起出显着的铁殒命特征改变，包括线粒体形态转变、细胞质膜的破损等（图1）。进一步检测发明alas2和alad突变体中造血干祖细胞促铁殒命相关的大分子氧化酶编码基因表达量升高，抗铁殒命相关卵白（包括Fth1、Gpx4和Slc7a11）含量镌汰。除此之外，研究职员使用铁螯合剂（DFO）以及铁殒命抑制剂（Ferrostatin-1）处置惩罚都能有用回救造血干祖细胞缺陷的表型。以上效果批注，alas2和alad突变体中造血干祖细胞爆发了铁殒命。
图1 alas2和alad突变体中造血干祖细胞泛起显着铁殒命特征表型
别的，进一步功效实验证实了造血干祖细胞通过转铁卵白受体（Tfr1b）响应铁过载情形，导致过量铁的摄入。氧化应激相关检测批注，过量铁引起造血干祖细胞活性氧水平升高，细胞氧化应激压力升高。团结脂质氧化组学检测，证实了花生四烯酸类脂质过氧化是导致造血干祖细胞铁殒命的直接缘故原由。最后，研究职员通过造血干祖细胞移植实验，起源明确了受铁殒命影响的主要为红系倾向性的造血干祖细胞。
图2 事情模式图
综上所述，这项研究发明，在alas2和alad突变体中，血红素缺陷的初级红细胞导致造血干祖细胞铁殒命�；粕�，异常红细胞通过Slc40a1导致血液铁过载，而造血干祖细胞Tfr1b介导了过量铁的摄入，进而通过铁-活性氧-脂质氧化轴介导了造血干祖细胞的铁殒命（图2）。该研究展现了红细胞铁稳态在造血干祖细胞发育历程中的主要作用，为铁代谢异常导致的恶性血液疾病提供了潜在的临床指导。
参考文献：
1. Vink, C.S., S.A. Mariani, and E. Dzierzak, Embryonic Origins of the Hematopoietic System: Hierarchies and Heterogeneity.Hemasphere, 2022. 6(6): p. e737.
2. Espin-Palazon, R., et al., Proinflammatory signaling regulates hematopoietic stem cell emergence. Cell, 2014. 159(5): p. 1070-1085.
3. Travnickova, J., et al., Primitive macrophages control HSPC mobilization and definitive haematopoiesis. Nat Commun, 2015. 6: p. 6227.
4. Baron, M.H., J. Isern, and S.T. Fraser, The embryonic origins of erythropoiesis in mammals. Blood, 2012. 119(21): p. 4828-37.
5. Lyons, S.E., et al., A nonsense mutation in zebrafish gata1 causes the bloodless phenotype in vlad tepes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(8): p. 5454-9.
6. Ransom, D.G., et al., The zebrafish moonshine gene encodes transcriptional intermediary factor 1gamma, an essential regulator of hematopoiesis. PLoS Biol, 2004. 2(8): p. E237.
7. Zhang, D., et al., The microbiota regulates hematopoietic stem cell fate decisions by controlling iron availability in bone marrow. Cell Stem Cell, 2022. 29(2): p. 232-247 e7.
8. Zhao, J., et al., Human hematopoietic stem cell vulnerability to ferroptosis. Cell, 2023. 186(4): p. 732-747 e16.
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