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人免疫系统重修小鼠——有用重现人类免疫-肿瘤相互作用的临床前模子

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人免疫系统重修小鼠(Humanized Immune System Mice, HIS mice)是通过将人类免疫系统移植到小鼠体内,使其成为一种部分或完全具备人类免疫系统功效的动物模子。其构建方法包括人类造血干细胞移植(HSC)、人类外周血单个核细胞(PBMC)移植、人类胸腺组织移植、人类脾脏或淋投合移植等。 

在无法直接于人体内举行实验的情形下,HIS小鼠的优势在于能够模拟人类免疫系统的重大性和多样性,使研究职员能够在体内情形中研究人类免疫反应。这关于明确免疫系统在康健和疾病中的作用、开发新的免疫疗法,以及评估药物的免疫毒性和疗效具有主要意义。 

HIS小鼠在药物研发中的应用

  • 免疫检查点抑制剂(ICI)疗法的功效验证

研究显示,虽然Nivolumab(纳武单抗)对移植骨血瘤肿瘤的PBMC人源化小鼠中的肿瘤生长没有显着响应,但它通过增添CD4+和CD8+T细胞以及CD8+T细胞毒性作用部分抑制肺转移瘤的形成,为转移性骨血瘤患者的anti-PD1治疗翻开了大门。 

研究显示,移植到HIS小鼠中并用Pembrolizumab(派姆单抗)治疗后,TNBC CDX以及TNBC和NSCLC PDX的肿瘤生长显著延迟,这与临床视察到的情形类似。派姆单抗的作用是CD8+T细胞介导的,肿瘤关于派姆单抗的响应水平取决于HSC供体,这与临床视察中患者对anti-PD1抗体响应差别的征象一致。 

  • 双特异性抗体

在移植了人B细胞淋巴瘤的HIS小鼠中,视察到双特异性抗体CD20-TCB (T cell bispeci?c)的抗肿瘤作用,该作用通过T细胞-肿瘤细胞突触的快速形成介导,从而诱导肿瘤细胞毒性和细胞因子合成。TCB治疗在类似的人源化B细胞淋巴瘤、胃癌和胰腺癌小鼠模子中,均显示出镌汰肿瘤生长并增添肿瘤内T细胞浸润的效果。TCB能够上调T细胞上的PD1表达,以及癌细胞、T细胞上的PD-L1表达,且相比简单治疗,与抗PD-L1团结使用时会具有更强的抗肿瘤效果。 

  • 治疗性肿瘤疫苗

人乳头瘤病毒(HPV)致癌与HPV卵白E6、E7在肿瘤中的一连表达相关,许多临床试验已探讨了针对E6、E7的治疗性疫苗的有用性,但迄今为止尚未有任何一种获得临床使用的批准。一种新型的治疗性大猩猩腺病毒HPV疫苗PRGN-2009在携带人类HPV16+宫颈肿瘤的HIS小鼠中显示出应用远景,由于它镌汰了肿瘤生长并增添了肿瘤微情形中CD8+和CD4+ T细胞的水平,支持其在临床试验中的应用。 

赛业生物在自研的全免疫系统人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF中接种了玄色素瘤细胞A375,用治疗性肿瘤疫苗给予3次治疗,21d后肿瘤抑制率达38%,p<0.01,在体外实验中显示,该小鼠可以爆发抗原特异性T细胞(IFN-r和tetramer检出量增添)。 

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产品编号:C001543 

产品名称:huHSC-C-NKG-ProF 

模子亮点:全免疫系统重修 

免疫重修情形:重修淋巴系的T、B、NK细胞以及髓系的树突细胞(DC)、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞等 

重修时间:8周人源化比例达40-60% 

团结疗法

HIS小鼠可用来评价溶瘤病毒治疗靶向癌细胞并引发免疫原性细胞殒命的功效效果。研究显示,IL-21是免疫调理剂的极佳候选者,无论是单独使用照旧与嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法或恒定自然杀伤T(iNKT)细胞疗法团结,Torque Teno溶瘤病毒(TTV)均在人免疫系统重修小鼠的肺癌肿瘤治疗中显示出疗效。此项研究不但批注两种组合疗法之间具有显著的协同作用,更为我们预示了其他免疫疗法与携带IL-21的TTV团结使用时的潜在协同效应。 

人免疫系统重修模子推荐

人们越来越清晰地熟悉到,简朴的免疫健全小鼠并非最佳的临床前模子,特殊是在免疫疗法和团结疗法研发历程中。因此,构建一个能重现人类免疫-肿瘤相互作用的动物模子极具研究价值。 

赛业生物在自研的重度免疫缺陷小鼠C-NKG上划分移植了人外周血单个核细胞和造血干细胞,以构建免疫系统重修小鼠;并对huHSC-C-NKG小鼠举行了一系列迭代升级,接纳先进的新生鼠工艺,能够发育出多种人类免疫细胞,尤其是全免疫系统人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF,可重修淋巴系的T、B、NK细胞以及髓系的树突细胞(DC)、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞等。

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参考文献:

[1] Zheng, Bingxin., Zheng, Bingxin., Ren, Tingting., Ren, Tingting.,  and Huang, Yi.. "PD-1 axis expression in musculoskeletal tumors and antitumor effect of nivolumab in osteosarcoma model of humanized mouse." Journal of hematology & oncology 11.1(2018):16.

[2] Wang, Minan., Yao, Li-Chin., Cheng, Mingshan., Cai, Danying.,  and Martinek, Jan.. "Humanized mice in studying efficacy and mechanisms of PD-1-targeted cancer immunotherapy." FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 32.3(2018):1537-1549.

[3] Sam, Johannes., Colombetti, Sara., Fauti, Tanja., Roller, Andreas.,  and Biehl, Marlene.. "Combination of T-Cell Bispecific Antibodies With PD-L1 Checkpoint Inhibition Elicits Superior Anti-Tumor Activity." Frontiers in oncology 10:575737.

[4] Smalley Rumfield, Claire., Roller, Nicholas., Pellom, Samuel Troy., Schlom, Jeffrey.,  and Jochems, Caroline.. "Therapeutic Vaccines for HPV-Associated Malignancies." ImmunoTargets and therapy 9.

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