在广州九龙镇有一座 “猪宾馆”，生在世一群身娇肉贵的实验小猪，他们能精准地模拟人类的疾病 �？蒲Ъ沂褂没颉敖录簟� CRISPR-Cas9，精准地把人突变的亨廷顿基因“粘贴（敲入）”到猪的亨廷顿基因中，从而使猪得了亨廷顿舞蹈病 。
广东科学家领衔的国际研究团队经由四年起劲，首次使用基因编辑手艺（CRISPR/Cas9）和体细胞核移植手艺，乐成培育出天下首例亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，精准地模拟出人类神经退行性疾病 。实验动物基地“猪猪宾馆”
该项效果于北京时间3月30日在线揭晓在生物学顶尖学术期刊《细胞》上，该研究为开发治疗亨廷顿舞蹈病的新手段提供了稳固、可靠的动物模子，也为培育其它神经退行性疾病大动物模子提供了手艺范本和理论依据 。研究将推动我国生长出大动物疾病模子的医药研发工业链，也可用于干细胞治疗等手段的临床前评价，最终造福于人类 。
中科院院士裴钢教授在得知该效果揭晓后指出，2008年，我们在制订发育与生殖研究国家重大科学研究妄想"十二五"专项妄想时,就前瞻性地结构了大型实验动物模子包括猪和猴的培育内容,并在厥后的“干细胞国家重大科学研究妄想”中一连加大经费投入 。我国在基因编辑猴和克隆猴的研究中相继取得突破性效果，这次我国科学家在猪的疾病模子研究中又取得重大希望，批注我国在大动物模子的研究中已走在天下前线，将极大地推动我国生物医药工业的立异生长 。
论文配合通讯作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授、中国科学院广州生物医药与康健研究院赖良学研究员、美国Emory大学李世华(Shihua Li)教授 。
什么是亨廷顿舞蹈症
亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等是当今社会严重威胁人类康健的神经退行性疾病 。这些疾病陪同年岁渐长而爆发、可遗传、呈渐进性生长，由于缺乏合适的动物模子举行药物筛选，现在尚无有用的治疗要领 。李晓江先容，神经退行性疾病是致病卵白变异后沉淀在神经细胞中，造成神经细胞功效杂乱，并引发神经细胞殒命，从而导致疾病爆发 。而亨廷顿舞蹈病是由单基因（HTT）突变导致的神经退性疾病 。
这是一个理想的疾病模式，可用于研究卵白质过失折叠怎样引起选择性的神经退性病变，是以后研究多基因突变病症的基础 。寻找合适的疾病实验模子
小鼠作为最常见的动物模子，已被普遍地用于研究人类疾病机理和寻找临床治疗要领 。李晓江团队在研究中发明，表达突变基因的神经退行性疾病小鼠模子，并不可体现出像病人脑中一样的典范神经细胞殒命的主要病理特征 。许多有治疗效果的药物在小鼠模子中有用，在临床上对病人往往无效 。为了探索动物模子，他最先把眼光转移到大动物、非人灵长类动物身上 。
早在2008年，“伉俪档”科学家李晓江、李世华在美国Emory大学相助者的支持下，通过将外源性的突变基因引入到猕猴的体内，乐成地建设了天下首只转基因亨廷顿病猴模子李晓江说，在该模子中，可以显着地视察到响应的病理特征和行为转变，但表达外源性致病基因片断的毒性过强 。实验中的转基因猴子基本在出生后较短时间内殒命，同时无法传代 。因此，转基因亨廷顿病猴模子无法抵达筛选治疗疾病的药物的目的 。
为何选择猪位于广州九龙镇的“猪宾馆”，记者看到，科学家们正全心饲养着一群身价不菲的实验小猪 。与果蝇、线虫、小鼠等小型动物相比，猪被公以为是人类医学研究理想的大动物模子 。赖良学诠释，猪的心血管系统、消化系统、皮肤、营养需要、骨骼发育以及矿物质代谢等都与人的情形极其相似，猪的体型巨细和驯服习性允许举行重复采样和举行种种外科手术 。
赖良学提到，与非人灵长类动物相比，猪的基因多样、滋生周期短、一窝产仔多，便于凭证特殊需要举行选育，又不保存伦理学方面的问题 。以是，猪的疾病模子用于做药物筛选、人类疾病研究、干细胞治疗的研究效果，更容易转化为临床应用 。
作为华南地区主要的大动物疾病模子实验平台之一，赖良学团队先后建设了20余种在生物医药和农业领域具有主要价值的转基因和基因打靶克隆猪 。2010年，这对“伉俪档”找到了赖良学，一拍即合，他们相助建设了首例转基因亨廷顿病猪模子 。
“猪八戒”成为科学家掌中宝
大胆的科学设想
摆在科学家眼前的是一个难题，与转基因亨廷顿病猴模子一样，猪模子也具有显着的表型特征，但不易存活，无法传代 。这一问题，曾一度令他们感应很是困扰 。李世华说，“人是在某个定点基因突变而导致亨廷顿疾病，而现在转基因手艺是随机性的将外来的变异基因插入动物的基因组，其表达量也高于内源性致病基因 。”
团队进而剖析，直接把猪的内源性基因改变为突变基因，猪的病理转变应该与病人的病理状态更靠近 。然而，基因敲入的效率太低，在大动物中很难获得 。2013年，随着基因编辑手艺（CRISPR/Cas9）被普遍应用于哺乳动物中，在广东省科技妄想的支持下，他们大胆实验这一科学设想，李世华着手应用Cas9手艺来建设亨廷顿基因敲入猪模子 。团队通力相助，使用基因编辑手艺（CRISPR/Cas9），将人突变的亨廷顿基因插入到猪的内源性亨廷顿基因的表达框中，即人外显子1中包括150 CAG重复序列准确地插入猪的HTT内源性基因中 。
能够乐成要害还看实验希望，使用成纤维细胞筛选出阳性克隆细胞，这并非一件易事，“单细胞逐个挑出来并举行筛选及判断，一定要挑选状态最好的细胞用来胚胎移植” 。认真此项实验事情的闫森先后筛选了上千个细胞，从中挑出确定带有突变基因且状态最好的细胞，闫森说，“天天早上7点进入细胞间，看细胞、换液、一直地跟细胞打交道，一仰面已是下昼3点 。好禁止易筛选到的阳性克隆细胞若是状态欠好又得重来，只有大宗筛选才华获得最优的细胞克隆 。很快，实验进入下一步，他们运用体细胞核移植手艺举行克隆，乐成培育带有突变基因的新生猪 。在历经5个月的视察后，亨廷顿猪泛起了运动障碍等渐进性发病的表型 。下一步就是将稳固表达的基因敲入亨廷顿猪滋生下去 。由于疾病模子猪身体状态欠好，在传代历程中更需要悉心的照料 。终于在团队的呵护下F1代小猪出生了 。为了证实亨廷顿基因敲入猪的病理特征更靠近于人类 。李世华多次从美国返回海内亲自指导实验，到猪场看小猪的生涯情形及生涯状态 。
小心的求证
实验效果传来，他们乐成了！其效果验证，该模子不但能够模拟亨廷顿病患者在大脑纹状体的神经元选择性殒命的典范病理特征，在行为上也体现出类似亨廷顿病“舞蹈样”的异常行为 。难能难堪的是，这些病理及行为学表型都可以稳固地遗传给子女 。
作为天下首例亨廷顿病猪基因敲入模子，它批注在模拟病人的神经病理转变特殊是脑疾病方面，大动物模子比小动物模子更具优势 。
“猪八戒”成为科学家掌中宝
为人类试药 造福于人类
神经疾病基因敲入猪的乐成，将推动我国生长出大动物疾病模子的医药研发工业链，增进针对阿尔茨海默病、帕金森症等神经退行性疾病，以及免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病的新药研发历程 。同时，该动物模子可用于干细胞治疗等手段的临床前评价，最终造福于人类 。
从事多年研究亨廷顿病的权威专家、美国加州大学洛杉矶分校杨向东(X. William Yang)教授指出，亨廷顿舞蹈病基因敲入猪的建设是神经退行性疾病研究领域中一个里程碑式的发明，使科学家能更深入相识神经细胞殒命的机制及寻找有用的治疗要领 。
文章配合第一作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院闫森副研究员和涂著池博士、中国科学院广州生物医药与康健研究院刘朝明 。中山大学、吉林大学、云南农业大学的科学家们也加入了该事情 。研究事情获得了国家自然科学基金委、国家重大研究妄想、国家重点研发妄想以及广东省科技妄想的鼎力大举支持 。
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