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肿瘤微情形（TME）是指由肿瘤细胞、免疫细胞等多种细胞与种种信号分子所组成的重大生态系统，并随着肿瘤历程爆发转变。免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体通过恢复肿瘤杀伤性CD8+T细胞功效，提高肿瘤微情形中CD8+T细胞数目与活性，从而提高机体免疫监察能力施展抗肿瘤效应。只管这种治疗方法使得部分病人能够获得恒久生涯受益，在肿瘤治疗领域取得了重大乐成，可是肿瘤病人肿瘤微情形重大多变的特征经常导致肿瘤浸润的CD8+T细胞数目缺乏或损失活性，从而使凌驾70%的肿瘤病人无法有用响应免疫检查点疗法即对免疫检查点抑制剂爆发了先天性耐药或者获得性耐药。由于免疫检查点疗法的耐药性问题极大地限制了该疗法的临床应用，以是，怎样战胜免疫检查点抑制剂耐药性问题成为肿瘤免疫研究的热门问题。 　　

为了发明能够调理肿瘤微情形中CD8+T抗肿瘤免疫的新靶点，为战胜免疫检查点抑制剂耐药性提供新的战略与思绪，中国科学院上海药物研究所罗成课题组团结哈尔滨工业大学刘川鹏课题组，生长了基于转录组数据展望肿瘤免疫调控靶标的盘算生物学要领，并发明精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）是调控玄色素肿瘤微情形中CD8+T细胞浸润与活化的新靶标，且实验室自主研发的PRMT1小分子抑制剂能够显著提高肿瘤微情形中CD8+T细胞的数目与活性，抑制肿瘤生长并提高耐药玄色素瘤对PD-1抗体治疗的敏感性。该研究论文于2023年11月22日在线揭晓于Cancer Research。

前期研究中，罗成课题组围绕表观遗传调控卵白先导化合物发明和化学干预研究开展系统研究，针对卵白精氨酸甲基转移酶家族PRMT1、PRMT4、PRMT5、PRMT6卵白获得了一系列高活性、高选择性、母核结构全新的小分子抑制剂（J Med Chem. 2012;55:7978
；J Med Chem. 2017;60:8888.;J Med Chem. 2017;60:6289），并以自主研发的PRMT1、PRMT5小分子为化学探针展现了PRMT家族在肿瘤干性调控、肿瘤耐药调控方面的全新功效，为PRMT1、PRMT5抑制剂的临床顺应症应用拓展提供了主要科学依据。别的，团队与水师军医大学隶属长征医院谢渭芬主任相助，发明PRMT5抑制剂通过下调肝细胞核因子HNF4α转录降低肝癌干性相关基因表达，具有抗肝癌生长活性(Theranostics. 2019,13;9(9):2606-2617)。与上海交通大学医学院隶属仁济医院张进主任相助发明PRMT1抑制剂可战胜肾透明细胞癌一线药物舒尼替尼耐药，展现PRMT1调控耐药逃逸通路LCN2-pAKT-pRb激活、导致舒尼替尼耐药的表观遗传机制，并提出PRMT1抑制剂战胜肾癌耐药的联用治疗新战略（Theranostics. 2021,11(11):5387-5403）。

与中国科学院分子细胞科学卓越立异中心高栋研究员相助，发明代谢物精胺抑制去势对抗性前线腺肿瘤生长并战胜恩杂鲁胺耐药的新功效，展现代谢物作用于表观遗传靶标PRMT1调控肿瘤耐药的表观遗传分子机制，并提出PRMT1抑制剂可作为去势对抗性前线腺肿瘤治疗的新战略（Cell Rep. 2023,42(7):112798）。近年来，课题组通过开展肿瘤免疫调控新靶标和小分子研究，发明了代谢物L-5-羟基色氨酸抑制PD-L1/L2表达而激活T细胞抗肿瘤免疫的新功效，为L-5-HTP应用于癌症免疫治疗以及改善肿瘤患者的抑郁行为提供了理论依据（J Immunother Cancer. 2022,10(6):e003957），发明了可调控髓系抑制细胞MDSC提高放疗和放疗免疫检查点团结治疗效果的“m6A阅读子”YTHDF2小分子抑制剂（Cancer Cell. 2023,41(7):1294-1308）。 　　

在前期研究基础上，团队综合表达了差别、生涯剖析、CD8+T细胞相关性剖析、免疫活细胞杀伤性评分（CYT）等序贯筛选，生长了肿瘤杀伤性T细胞调控靶标展望的盘算生物学要领，并基于TCGA数据库469位玄色素瘤患者基因表达谱举行剖析和筛选，发明了抑制玄色素肿瘤微情形内CD8+T细胞浸润与激活的潜在新靶标PRMT1。团队经由进一步动物水平功效评价，确证了PRMT1敲除显著降低同系免疫完整小鼠上玄色素肿瘤内的CD8+T细胞数目和IFNγ+CD8+T比例，延缓肿瘤生长，而在免疫缺陷荷瘤小鼠上PRMT1敲除对肿瘤生长的抑制作用显著降低。同系免疫完整小鼠模子上，CD8+T细胞中和抗体显著降低了PRMT1敲除的肿瘤生长抑制作用。批注敲除玄色素细胞内源PRMT1能够增添肿瘤组织内CD8+T细胞与活性，并以CD8+T细胞依赖的方法施展显著的抗肿瘤效应。

图1. PRMT1抑制玄色素瘤微情形中T细胞的浸润与激活 　　团结转录组与染色质免疫共沉淀组剖析，机制研究发明敲除玄色素细胞内PRMT1能够降低DNA甲基转移酶1（DNMT1）基因的增强子区域H4R3me2a与H3K27ac修饰水平，抑制增强子活性，降低DNMT1的转录表达。下调的DNMT1进一步激活了肿瘤细胞内逆转录病毒元件（ERVs）的转录表达，并增进ERV泉源的双链RNA（dsRNA）在细胞质内累积，进而激活dsRNA识别通路与I型滋扰素通路，最终增进I型滋扰素下游的TH1型趋化因子CXCL9/10/11的表达。TH1型趋化因子被报道能够有用的招募CD8+T细胞至肿瘤组织内部并增进CD8+T细胞的激活。至此，该研究剖析了PRMT1调控玄色素肿瘤微情形内CD8+T细胞浸润与激活的表观遗传分子机制。

图2 PRMT1调控DNMT1-ERVs-dsRNA-IFNs信号通路模式图 　　

最终，运用自主开发的PRMT1的抑制剂DCPT1061，研究团队评估了PRMT1抑制剂团结免疫检查点抑制剂PD-1抗体在低免疫原性、PD-1抗体治疗不响应的玄色素肿瘤模子中的抗肿瘤效应。效果批注，在对免疫检查点抑制剂治疗原发性耐药的B16-F10玄色素肿瘤上，PRMT1抑制剂DCPT1061增添肿瘤浸润CD8+T细胞的数目与活性，提高耐药玄色素瘤对PD-1抗体治疗的敏感性。 　　

综上所述，该研究开发了肿瘤杀伤性T细胞调控靶标展望的盘算生物学要领，发明了PRMT1是玄色素肿瘤微情形CD8+T细胞浸润和活性调控的主要靶标，剖析了表观修饰酶PRMT1加入CD8+T细胞相关肿瘤免疫调理的全新功效与表观遗传分子机制，提醒了PRMT1抑制剂在肿瘤免疫治疗、战胜免疫检查点抑制剂耐药方面的应用远景。 　　

上海药物所与哈尔滨工业大学团结作育博士研究生陶泓儒、南京中医药大学硕士研究生金晨、中国科学院杭州高等研究院硕士研究生周礼源及上海交通大学隶属新华医院主治医师邓振忠为该论文的配合第一作者。上海药物所罗成研究员、张元元研究员和哈尔滨工业大学的刘川鹏副教授为该论文的配合通讯作者。该研究还获得了中国科学院广州生物医药与康健研究院孔祥谦研究员、德国海德堡大学卢俊彦教授、浙江理工大学叶飞教授的支持，获得国家重点研发妄想、国家自然科学基金、上海市自然科学基金等项目的资助。 　　

全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37991725/（供稿部分：罗成课题组）